肺動脈高壓治療研究進展

寧舒鵬 葉玉偉 趙越 王迎斌

摘要：肺動脈高壓是慢性進展性心肺系統(tǒng)性疾病，其病理學特征為肺小動脈的血管收縮及重構、血管平滑肌細胞增殖和原位血栓形成。其病因復雜，致死率高。既可能是心肺功能異常相關疾病進展的并發(fā)癥，也可能是先天性原發(fā)性疾病。 目前臨床上治療藥物有限，且治療效果欠佳、藥物治療并發(fā)癥較多，急需治療效果更確切、更為安全的藥物。 本文通過對近年來發(fā)表的文獻進行研究和分析，總結以治療肺動脈高壓上市藥物抗肺動脈高壓的研究進展與作用缺陷，及最新的研究進展，以期為今后肺動脈高壓的臨床治療提供參考依據。

關鍵詞：肺動脈高壓;血管重構; 藥物治療;研究進展

【中圖分類號】R542.5? 【文獻標識碼】A? 【文章編號】1673-9026（2020）07-139-02

肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是由多種已知或者未知病因引起的肺動脈壓力異常增高為表現的病理學特征。^[1]其早期診斷困難，治療效果較差，病情進行性加重，最終多發(fā)展為難以控制的右心衰竭而死亡。其血流動力學診斷標準為：海平面、靜息狀態(tài)下測量的平均肺動脈壓≥25 mmHg。全球約有1%的人口受PH影響，65歲以上人群發(fā)病率可達5%～10%。PH病因廣泛復雜，且發(fā)病機制尚未完全明確。已知肺動脈高壓的發(fā)生于發(fā)展與肺血管重構導致的肺血管結構和功能異常密切相關。其可能是遺傳因素及環(huán)境因素（如低氧、氧化應激、機械剪切力、炎癥、藥物、毒物等）等共同作用的結果^[2]。PH臨床分型眾多，不同病因導致的肺動脈高壓治療方式不同，藥物治療并不能治愈PH，主要是保證病情穩(wěn)定，延緩疾病的進展。本文就目前臨床常用的PH的藥物治療及最新治療進展進行了分析及總結。

一、發(fā)病機制

肺血管重構（結構和功能的改變）是PH發(fā)病機制中最重要的病理學變化，病變進一步加重導致右心室結構和功能受損，最終導致右心功能不可逆性衰竭，導致死亡。其他方面，有研究表明免疫炎癥反應參與了調控 PH肺血管重構病變進程^[3]，其中巨噬細胞是引起肺血管重構的重要炎癥細胞，具有高度的異質性和可塑性^.[4];能量供應障礙如糖酵解減少、脂肪酸氧化增加等也會影響病理過程，而人脂聯素（APN）與受體結合可發(fā)揮多種生理功能，影響糖類和脂肪代謝，具有抗炎和抗平滑肌增殖等作用，從而減緩PAH發(fā)展，^[5];隨著PH病情進展，進一步出現缺氧、高碳酸血癥、呼吸性酸中毒等則會加劇肺血管收縮.其中，最為關鍵的因素為缺氧，導致肺血管內皮損傷、血管平滑肌增殖，Gremlin是一種細胞外糖蛋白 ，可抑制肺動脈內皮細胞損傷修復，同時可抑制平滑肌細胞增殖和遷移，參與PH的病變進程;成為PH治療的新的靶點。

二、藥物治療研究進展

目前，PH的藥物治療以改善肺血管結構功能的藥物為主，即促進肺血管舒張，抑制肺血管異常增生。促進肺血管舒張的藥物包括選擇性作用于表達異常的內皮素通路、前列環(huán)素通路、一氧化氮/環(huán)磷酸鳥苷（NO/cGMP）通路;抑制肺血管異常增生的藥物主要包括受體酪氨酸激酶抑制劑、Rho激酶抑制劑、脂肪酸氧化抑制劑等。目前臨床治療中主要應用血管舒張藥物，但這些藥物僅能延緩疾病的進展，不能達到治愈的目的。經積極內科治療臨床效果不佳的患者可行肺移植手術治療。

內皮素受體拮抗劑;分為選擇性和非選擇性，其通過舒張血管和抑制細胞增殖從而達到降低肺動脈壓的作用，非選擇性內皮素受體拮抗劑包括波生坦、馬昔騰坦，選擇性拮抗劑為安立生坦，其常見不良反應為肝功能受損。故用藥過程中需要定期監(jiān)測肝功能。

前列環(huán)素類藥物：分為前列環(huán)素受體激動劑及前列環(huán)素類似物。依前列醇并發(fā)癥嚴重，伊洛前列素不夠穩(wěn)定，司來帕格高選擇性前列腺素受體激動劑，藥物濃度差異較大，臨床使用過程中需要個體化治療，常見不良反應有頭痛、腹瀉、惡心、嘔吐等。Sel-exipag是一種新型口服前列環(huán)素受體激動劑，已被證明可改善Ⅱ期臨床試驗的血液動力學，并可減少Ⅲ期臨床試驗中肺動脈高壓患者的疾病惡化。

磷酸二酯酶-5抑制劑可抑制PAH患者體內明顯 高表達的磷酸二酯酶抑制劑^[7]，進而激活NO通路而起到舒張血管、抗增殖的作用。代表藥物為西地那非和他達拉非先后獲批用于治療PAH。此類藥物的常見不良反應為頭痛、面部潮紅。

鳥苷酸環(huán)化酶激動劑? 利奧西呱已在國內上市，是目前唯一具備PH和慢性血栓栓塞性PH適應證的靶向藥物.且在既往臨床試驗 中表現出令人鼓舞的治療效果^[8]。

受體酪氨酸激酶抑制劑小分子抗腫瘤藥物，可穿過細胞膜在腫瘤細胞內部阻斷癌細胞生長分裂的信號通路。一些酪氨酸激酶抑制劑也有抗血管生成的效應，進而抑制新生血管內膜的形成與平滑肌細胞向內皮層轉移，遏制PH的發(fā)展。

三、其他治療

干預交感神經治療肺動脈高壓：交感神經在PH患者中的交感活性增強，且PH患者的生存率和預后與交感神經活性密切相關.交感神經系統(tǒng)的激活在肺動脈重塑中發(fā)揮重要作用.目前干預交感神經系統(tǒng)治療PAH的手段包括α/β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑、血管緊張素1型受體（AT1R）抑制劑、醛固酮受體拮抗劑、ACE2激動劑、肺動脈去神經支配、腎交感消融和交感神經節(jié)阻滯等，均顯示出一定的心臟和代謝保護作用。干細胞治療、缺鐵及補鐵治療、抗凝藥物治療肺動脈高壓尚無明確定論，仍需進一步研究及臨床療效觀察。中藥治療：中藥紅景天對低氧性肺動脈高壓具有一定療效，但仍處于基礎或臨床研究階段，并未真正應用于臨床.仍需要大量臨床研究及療效安全性評價數據來支持各種研究結論.

肺動脈高壓的病因復雜，治療效果欠佳，目前藥物治療僅能夠延緩疾病進展的過程，不能治愈。且治療并發(fā)癥較多，最終只能通過藥物治療延緩病程，并盡早進行肺移植手術治療。對其發(fā)病機制的進一步研究，尋求治療效果更確切、更為安全的藥物。本文通過對近年來發(fā)表的文獻進行研究和分析，總結以治療肺動脈高壓上市藥物抗肺動脈高壓的研究進展與作用缺陷，及最新的研究進展，以期為今后肺動脈高壓的臨床治療提供參考依據。

致謝：本文由甘肅省自然科學基金（創(chuàng)新基地和人才計劃）項目資助（項目編號：18JR3RA339）。

參考文獻

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甘肅省自然科學基金（創(chuàng)新基地和人才計劃），主管單位：甘肅省科技廳，項目主持人：趙越，項目名稱：胃癌EBV感染與miR-144 MET E-cadherin表達的關系，項目編號：18JR3RA339