西地那非聯合硫酸鎂治療HPH的臨床觀察

郭錦華

[摘要] 目的 探討西地那非聯合硫酸鎂治療新生兒缺氧性肺動脈高壓（HPH）的療效及對患兒血清缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）、血管內皮生長因子（VEGF）、內皮素-1（ET-1）表達的影響。 方法 選擇2018年1月～2020年2月我院收治的HPH患兒62例，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組各31例。對照組給予硫酸鎂治療，觀察組給予西地那非聯合硫酸鎂治療，比較兩組血氣分析指標，血清HIF-1α、VEGF、ET-1表達含量，不良反應及療效。結果 治療后觀察組mPAP、PaCO2均明顯低于對照組，PaO2明顯高于對照組（P<0.05）;治療后觀察組血清HIF-1α、VEGF、ET-1表達含量均明顯低于對照組（P<0.05）;兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）;觀察組總有效率為96.77%，明顯高于對照組的77.42%（P<0.05）。 結論 西地那非聯合硫酸鎂治療新生兒缺氧性肺動脈高壓的療效確切，可有效改善患兒血氣分析指標，并下調血清HIF-1α、VEGF、ET-1表達含量，改善預后。

[關鍵詞] 西地那非;硫酸鎂;新生兒缺氧性肺動脈高壓;缺氧誘導因子-1α;內皮素-1

[中圖分類號] R722.12 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）26-0064-03

[Abstract] Objective To investigate the efficacy of sildenafil combined with magnesium sulfate on neonatal hypoxic pulmonary hypertension （HPH） and its efficacy on the expression of hypoxia-inducible factor-1α（HIF-1α）， vascular endothelial growth factor （VEGF） and endothelin-1（ET-1） in serum of children. Methods 62 children with HPH admitted to our hospital from January 2018 to February 2020 were randomly divided into the control group（n=31） and the observation group（n=31）. The control group was treated with magnesium sulfate， while the observation group was treated with sildenafil combined with magnesium sulfate. The blood gas （BG） analysis indexes， serum HIF-1α， VEGF， ET-1 expression levels， adverse reactions and therapeutic effects of the two groups were compared. Results After treatment， mPAP and PaCO2 in the observation group were significantly lower than those in the control group， and PaO2 was significantly higher than that in the control group（P<0.05）. After treatment， the expression levels of HIF-1α， VEGF， ET-1 in serum of observation group were significantly lower than those of control group（P<0.05）. There was no significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）. The total effective rate in the observation group was 96.77%， significantly higher than 77.42% in the control group（P<0.05）. Conclusion Sildenafil combined with magnesium sulfate is effective in the treatment of neonatal HPH. It effectively improves the BG analysis indexes of children， and reduces the expression levels of HIF-1α， VEGF and ET-1 in serum to improve the prognosis.

[Key words] Sildenafil; Magnesium sulfate; Neonatal hypoxic pulmonary hypertension; Hypoxia-inducible factor-1α; Endothelin-1

數據顯示，新生兒缺氧性肺動脈高壓（Hypoxic pulmonary hypertension，HPH）的病死率達10%～20%，是新生兒常見的臨床危重癥，可見嚴重低氧血癥等癥狀[1]。現階段臨床對HPH的發病機制尚未完全闡明，研究發現缺氧誘導因子-1α（Hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）、血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、內皮素-1（Endothelin-1，ET-1）可引起肺血管收縮和重塑，誘發肺動脈高壓，故而監測其在血清中的表達含量有助于評估病情及治療效果[2]。當前，臨床對HPH的治療尚缺乏特效手段，通常予糾正酸中毒、擴張肺血管以及改善低氧血癥等基礎治療，但療效有限，預后較差。硫酸鎂屬于一種血管擴張劑，是新生兒肺動脈高壓的一線治療藥物，但單一用藥見效慢[3]。西地那非亦屬于臨床上常見的血管擴張劑，可明顯降低肺血管阻力，舒張肺血管平滑肌，且聯合用藥見效快、復發率低[4]。本研究重點探討了西地那非聯合硫酸鎂治療HPH的療效及對患兒血清HIF-1α、VEGF、ET-1表達的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2018年1月～2020年2月我院收治的HPH患兒62例作為觀察對象。納入標準：①經心臟彩超、心電圖等檢查確診，平均肺動脈壓（Mean pulmonary arterial pressure，mPAP）>40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），且HPH的診斷標準符合《新生兒肺功脈高壓診治專家共識》[5];②胎齡36～40周，日齡≤7 d;③監護人簽署知情同意書。排除標準：①先天性心臟病者;②合并感染性疾病、免疫缺陷疾病、遺傳代謝性疾病、惡性腫瘤者;③心肺功能嚴重受損者。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。采用隨機數字表法將患兒分為兩組，每組各31例。觀察組男17例，女14例;胎齡36～40周，平均（38.21±0.59）周;日齡1～7 d，平均（4.60±0.54） d;出生體質量3.16～4.05 kg，平均（3.65±0.30） kg。對照組男18例，女13例;胎齡36～40周，平均（38.25±0.60）周;日齡1～7 d，平均（4.63±0.55） d;出生體質量3.14～4.02 kg，平均（3.67±0.31） kg。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

入組患兒均給予常規治療，包括鎮靜、保暖、抗感染、糾正水電解質紊亂、機械通氣、心電監護、靜脈營養支持等。在此基礎上，對照組給予硫酸鎂（北京益民藥業有限公司，國藥準字H11020318，規格10 mL∶1 g）治療，200 mg/（kg·次），30 min內靜脈滴注完畢。觀察組在對照組基礎上聯合西地那非（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20020526，規格25 mg）治療，0.5～1.0 mg/kg，1次/6 h，口服。兩組均持續治療3 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 血氣分析指標檢測 ?治療前后采用美國GE公司提供的Vivid E9心血管彩超檢測mPAP。采用南京普朗醫療設備有限公司提供的PL2000Plus型血氣分析儀檢測動脈血二氧化碳分壓（Arterial blood partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、血氧分壓（Blood oxygen partial pressure，PaO2）。

1.3.2 實驗室指標檢測 ?治療前后采集兩組空腹靜脈血5 mL，以3000 r/min離心10 min取血清，采用酶聯免疫吸附法檢測HIF-1α、VEGF、ET-1表達含量，檢測過程嚴格按照試劑盒（山東一達生物科技有限公司）說明書進行。

1.3.3 不良反應 ?記錄治療期間藥物不良反應，包括唾液增多、嗜睡、便秘、心動過速等。

1.4 療效評定標準[6]

顯效：面色恢復紅潤，氣促消失，mPAP<40 mmHg，PaO2 90～100 mmHg;有效：面色有所恢復，氣促有所改善，mPAP 40～50 mmHg，PaO2 50～89 mmHg;無效：面色仍發紺，mPAP>50 mmHg，PaO2<50 mmHg。總有效率=顯效率+有效率。

1.5統計學分析

數據應用SPSS25.0統計學軟件進行分析，計量資料用（x±s）表示，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血氣分析指標比較

治療后兩組mPAP、PaCO2均明顯降低，PaO2均明顯升高，且觀察組mPAP、PaCO2均明顯低于對照組，PaO2明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組血清HIF-1α、VEGF、ET-1表達含量比較

治療后兩組血清HIF-1α、VEGF、ET-1表達含量均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組不良反應比較

觀察組治療期間出現嗜睡1例，便秘1例，心動過速1例，不良反應總發生率為9.68%（3/31）;對照組治療期間出現唾液增多1例，便秘1例，不良反應總發生率為6.45%（2/31），兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.218，P=0.641>0.05）。

2.4 兩組療效比較

觀察組總有效率為96.77%，明顯高于對照組的77.42%（P<0.05）。見表3。

3 討論

HPH多發于過期產兒、足月產兒，以難以糾正的低氧性呼吸衰竭為臨床表現，具有救治困難、病死率高等特點。HPH發生的原因為圍產期缺氧導致血氧濃度下降、酸性代謝產物增加，繼發酸中毒;在缺氧、酸中毒等狀態下，引起肺小動脈痙攣，并可對肺血管造成損傷，引起血管擴張不佳，增加肺動脈阻力，最終誘發HPH。硫酸鎂具有拮抗Ca2+的作用，可擴張肺血管，降低PaCO2，改善低氧血癥，但單一用藥見效慢[7]。

西地那非屬于一種5型磷酸二酯酶的選擇性抑制劑，可通過釋放一氧化氮舒張心血管平滑肌，從而起到擴張肺部血管、緩解肺動脈高壓、改善局部微循環的作用[8]。有研究證實，缺氧愈嚴重，mPAP愈高[9]。另有研究發現，HPH患兒血氣指標PaCO2、PaO2水平會隨著病情的加重改變明顯，病情越重，PaO2越低，PaCO2則升高[10]。本研究發現，治療后觀察組mPAP、PaCO2均明顯低于對照組，PaO2明顯高于對照組;且觀察組總有效率為96.77%，明顯高于對照組的77.42%;而兩組不良反應總發生率差異無統計學意義，基本與既往文獻[11]報道結果類似。考慮是因為西地那非聯合硫酸鎂治療，發揮協同增效作用，可進一步改善患兒血氣分析指標及低氧血癥，同時并未增加不良反應，安全性較好。