TACE聯合131I美妥昔單克隆抗體灌注治療原發性肝癌患者近期療效研究

郭文成，李 娜，王 芳，張 寧，劉 燕

肝癌是世界上最常見、病死率最高的惡性腫瘤之一。原發性肝癌是指原發于上皮組織的肝惡性腫瘤，主要表現為肝區疼痛、全身和消化道癥狀，不僅會造成肝功能損害，還會誘發肝性腦病等，嚴重危及患者生命。隨著早期診斷和治療的進步，肝癌患者總體療效已有明顯的提高。經肝動脈栓塞化療(transhepatic artery embolization，TACE)時聯合131I美妥昔單克隆抗體灌注是治療原發性肝癌的技術改良。單克隆抗體可與靶抗原特異性結合以降低癌細胞轉移信號的傳導，進而可降低術后腫瘤復發率，但較多患者在治療后仍存在預后不良的問題[1]。有報道指出，分析患者出現不良預后的原因，并給予針對性的干預，可提高遠期治療療效，延長生存期[2]。本研究采用TACE介入聯合131I美妥昔單克隆抗體灌注治療原發性肝癌患者，觀察了近期治療療效，并探討了影響患者出現不良預后的危險因素，旨在為原發性肝癌患者的臨床治療及改善預后提供經驗，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年8月～2017年12月我院治療的原發性肝癌患者84例，男46例，女38例；年齡43～62歲，平均年齡為(53.50±4.21)歲。符合《原發性肝癌規范化診斷與治療指南(2015年版)》[3]的診斷標準。肝功能Child[4]A級64例，B級20例；TNM分期Ⅱ期22例，Ⅲ期34例，Ⅳ期28例；經病理學診斷肝細胞癌57例，膽管細胞癌27例。預計納入患者生存時間>3個月，首次接受化療治療。排除標準：①其他類型惡性腫瘤；②嚴重的心腦血管疾病；③妊娠期或哺乳期婦女；④對本研究所用藥物過敏；⑤血液系統疾病；⑥嚴重的腎臟疾病；⑦預計生存時間≤3個月；⑧門靜脈主干完全阻塞。將患者分為對照組42例和觀察組42例，兩組性別、年齡、肝功能Child分級和病情等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會審核通過，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 在對照組，常規皮膚消毒，使用西門子公司AXIOM Artis DSA機、美國Capintec Inc nj CRC-15R活度計和Maeconi IRIX三探頭SPRCT儀，經股動脈插管，將導管插入肝動脈，確定腫瘤部位和血液供應情況。然后，選擇腫瘤血液供應分支，注入吡柔比星(深圳萬樂藥業有限公司，藥準字H109330105)30 mg/m2和鹽酸吉西他濱(連云港潤眾制藥有限公司，批號：H20093402)與40%碘化油(laboratorie guerbet，批號：H20050307)10 ml的乳化劑，再應用明膠海綿栓塞目標動脈，治療結束。術后，給予水化、護肝等常規治療；在觀察組，同對照組處理，在注射化療藥物結束時，再給予131I美妥昔單克隆抗體(成都華神生物技術有限公司)27.75 MBq.kg-1注射，注入20 min后，應用明膠海綿栓塞目標動脈，治療結束。

1.3 臨床療效評價 根據實體瘤療效評價標準評估治療療效[5]，完全緩解(CR)：腫瘤消失或直徑縮小>3 cm；部分緩解(PR)：腫瘤直徑縮小2～3 cm；病情穩定(SD)：腫瘤直徑縮小1～2 cm；病情進展(PD)：腫瘤直徑縮小<1c m。疾病緩解率=CR+PR，疾病控制率=CR+PR+SD。

2 結果

2.1 兩組療效比較 在治療后3個月，觀察組疾病緩解率和疾病控制率顯著高于對照組，差異有統計學意義(x2=5.048，P=0.025；x2=3.977，P=0.046，表1、圖1)。

圖1 原發性肝癌患者腹部CT表現 A：肝右葉占位，動脈期明顯強化；B:TACE治療1月后，腫瘤組織碘油沉積較好；C:TACE治療5月后瘤體明顯縮小

表1 兩組療效【n(%)】比較

2.2 兩組實驗室指標變化的比較 術后,觀察組血清AFP水平顯著低于，而血清白蛋白水平顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組INR比較無顯著性差異(P>0.05，表2)。

表2 兩組實驗室指標比較

2.3 兩組不良反應發生率比較 術后，兩組不良反應發生率無顯著性差異(x2=3.200，P>0.05，表3)。

表3 兩組不良反應發生率(%)比較

2.4 引起患者出現不良預后的危險因素分析 在治療后12個月，觀察組死亡7例(16.7%)，對照組死亡12例(28.6%,P<0.05)；經多元Logistics回歸分析，存在門靜脈癌栓、腫瘤直徑 >5 cm和TNM分期Ⅳ期是導致患者出現不良預后的危險因素(OR=2.354，P=0.027；OR=2.670，P=0.011；OR=3.071，P=0.004，表4)。

表4 影響患者出現不良預后的危險因素分析

3 討論

近年來，隨著生物技術的發展，以抗原為靶向、利用抗原抗體特異性結合的方式使藥物聚集于腫瘤局部的化療治療已得到醫學界的重視[7]。131I美妥昔單克隆抗體是應用于原發性肝癌治療的靶向藥物，研究發現其可在肝臟腫瘤的侵襲和轉移過程中起到重要的阻斷作用。與靶抗原特異性結合后，可抑制癌細胞轉移和復發信號的傳導，并且可在衰變過程中釋放β射線，對在一定范圍內的腫瘤組織產生殺傷作用[8，9]。另外，較多研究也表明，131I美妥昔單克隆抗體灌注治療原發性肝癌患者，具有靶向性強、劑量低和腫瘤殺傷力強等優點，可提高近遠期療效，降低化療藥物的副作用[10，11]。在本研究中，觀察組疾病緩解率和疾病控制率顯著高于對照組，不良反應發生率并未增加，說明應用131I美妥昔單克隆抗體灌注治療原發性肝癌患者可提高治療療效，不增加不良反應，這主要與131I美妥昔單克隆抗體是靶向治療藥物有關。

AFP是一種糖蛋白，與肝癌及多種腫瘤的發生發展密切相關，在多種腫瘤中均表現為高濃度，在臨床上主要作為原發性肝癌的血清標志物[12]。應用131I美妥昔單克隆抗體灌注治療原發性肝癌患者可使放射性同位素靶向聚集于腫瘤組織內，使腫瘤內呈高濃度，而周圍組織中為低濃度，并可延長同位素在腫瘤組織中的滯留時間，保證了射線吸收的劑量最大化，可增加化療藥物的敏感性，因正常組織中的藥物濃度降低，會增加患者的化療耐受性和安全性，進而可減輕對肝功能的損傷，在一定程度上恢復肝臟功能[13，14]。在本研究中，術后觀察組血清AFP水平顯著低于對照組，而血清白蛋白水平顯著高于對照組，說明應用131I美妥昔單克隆抗體灌注治療原發性肝癌患者，可減輕肝功能損傷，與有關報道結果一致[15]。

目前，改善預后是治療原發性肝癌的重點[16]。門靜脈起源于腹腔消化器官，是肝臟血液的主要來源，門靜脈癌栓會阻斷肝臟血供，影響患者的肝臟基礎功能。國內外均有報道指出，門靜脈癌栓是影響肝癌患者預后的一個極為重要的危險因素，門靜脈癌栓會引起門靜脈血流減少，刺激腫瘤細胞促血管內皮生成因子分泌，誘導腫瘤復發，進而導致不良預后的發生[17，18]。另外，腫瘤直徑越大、TNM分期越差，意味著腫瘤包膜發生破裂的可能性越大，癌細胞發生轉移的機率越大，從而導致預后差。本研究經多元Logistics回歸分析發現，存在門靜脈癌栓、腫瘤直徑 >5 cm和TNM分期Ⅳ期是導致患者出現不良預后的危險因素(P<0.05)。研究指出，存在門靜脈癌栓和腫瘤直徑 >5 cm是影響患者出現不良預后的獨立危險因素，與本研究結果相同。

綜上所述，應用TACE治療原發性肝癌患者時，加用131I美妥昔單克隆抗體灌注能提高近期療效，不增加不良反應，但對存在門靜脈癌栓、腫瘤直徑 >5 cm和TNM分期Ⅳ期的患者的治療問題，還需要進一步研究綜合治療方法，以延長生存期。