應(yīng)用替比夫定和替諾福韋治療阻斷血清HBV DNA高載量孕婦母嬰傳播的效果分析*

周 娟，劉月合，王春佟

母嬰垂直傳播占乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染的30%～50%[1]。研究報(bào)道，在未采取預(yù)防措施的血清HBV DNA高載量孕婦，新生兒HBV感染率高達(dá)85%，即便在出生時(shí)接受主動(dòng)和被動(dòng)免疫預(yù)防，仍有約10%～15%預(yù)防接種失敗，出現(xiàn)母嬰垂直傳播[2]。故必須重視阻斷HBV母嬰傳播。歐洲肝病學(xué)會(huì)指南建議，對(duì)HBV DNA高載量孕婦應(yīng)自妊娠后期開(kāi)始服用替比夫定(2'-deoxy-L-thymidine，LdT)或替諾福韋(tenofovir disoproxil，TDF)等抗病毒藥物阻斷宮內(nèi)和圍生期HBV感染[3]。LdT和TDF均為核苷(酸)類(lèi)藥物，屬妊娠B級(jí)藥物，可用于HBV感染孕婦，其中LdT在我國(guó)上市時(shí)間較長(zhǎng)，已被證實(shí)可降低孕婦體內(nèi)HBV DNA載量[4]，而TDF屬新型核苷(酸)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其抗病毒效力強(qiáng)，耐藥屏障高，系被國(guó)外指南推薦用于抗病毒治療的藥物[5]，但該藥在國(guó)內(nèi)上市時(shí)間尚短。本研究應(yīng)用LdT和TDF治療血清HBV DNA高載量孕婦，觀(guān)察了阻斷病毒母嬰傳播的有效性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2017年7月～2019年6月我院診治的血清HBV DNA高載量(>1×106IU/mL)的HBV攜帶孕婦85例。符合《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，血清HBsAg和HBeAg陽(yáng)性持續(xù)6個(gè)月以上，處于妊娠中晚期，未服用過(guò)LdT或TDF或其他藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕婦合并巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒、人類(lèi)免疫缺陷病毒或其他病毒感染者，合并妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓，合并嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)疾病，已接受抗病毒治療，中途中斷治療或?qū)λ幬镞^(guò)敏者，流產(chǎn)或分娩死胎或胎兒畸形或多胎妊娠者。由統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件生成隨機(jī)數(shù)字，按入組隨機(jī)序列號(hào)分組，將85例孕婦隨機(jī)分為L(zhǎng)dT組(n=43)和TDF組(n=42)。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，孕婦簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 兩組均在妊娠第28周開(kāi)始抗病毒治療，直至分娩結(jié)束。兩組分別給予替比夫定(北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20070028)600 mg口服，1次/d，或TDF【葛蘭素史克(天津)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20153090】300 mg口服，1次/d。在嬰兒出生后，立即給予重組酵母乙肝疫苗20 μg，按0、1、6月齡注射，并在出生15 d內(nèi)給予人乙型肝炎病毒免疫球蛋白200 IU注射。出生后隨訪(fǎng)12個(gè)月。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) 采用熒光定量PCR法檢測(cè)血清HBV DNA載量(美國(guó)Sigma公司)；采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清HBsAg和HBeAg(美國(guó)Abbott公司)；使用日本Olympus公司生產(chǎn)的AU400型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血生化指標(biāo)。新生兒或嬰兒血清HBV DNA>5×102copies/mL或HBsAg陽(yáng)性，視為HBV感染[7]。

1.4 新生兒人體學(xué)測(cè)量和Apgar評(píng)分[8]出生時(shí)記錄胎齡、身長(zhǎng)、頭圍、體質(zhì)量和出生1 min Apgar評(píng)分。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦一般資料比較 兩組孕婦年齡、產(chǎn)次、血清HBV DNA載量、初始用藥孕周和藥物暴露時(shí)間等資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組孕婦一般資料比較

2.2 兩組孕婦血清HBV DNA、HBsAg和HBeAg水平比較 分娩時(shí)，兩組血清HBV DNA和HBeAg滴度均較治療前降低(t=38.407，t=5.419；t=28.988，t=5.459，P均<0.05)，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療前和分娩時(shí)，兩組血清HBsAg水平無(wú)顯著變化(P>0.05，表2)。

表2 兩組孕婦血清HBV DNA、HBsAg和HBeAg比較

2.3 兩組血清ALT和AST水平變化比較 分娩時(shí)，兩組血清ALT和AST水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05，表3)。

表3 兩組血清ALT和AST水平比較

2.4 兩組孕婦新生兒出生指標(biāo)比較 兩組孕婦所生新生兒出生時(shí)胎齡、身長(zhǎng)、頭圍、體質(zhì)量和Apgar評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表4)。

表4 兩組孕婦新生兒出生指標(biāo)比較

2.5 兩組新生兒感染情況比較 隨訪(fǎng)12個(gè)月，兩組HBV感染率比較，無(wú)顯著差異(P>0.05，表5)。

表5 兩組新生兒血清HBV DNA和HBsAg陽(yáng)性率[例(%)]比較

3 討論

隨著孕婦產(chǎn)前HBV篩查的普及及新生兒主被動(dòng)雙重免疫預(yù)防的開(kāi)展，HBV母嬰傳播率明顯降低[9]。但報(bào)道指出，血清HBV DNA高載量孕婦產(chǎn)后新生兒即便采取主動(dòng)和被動(dòng)雙重聯(lián)合免疫，母嬰垂直傳播率仍達(dá)8%～15%[10，11]。妊娠晚期孕婦血清HBV DNA載量與新生兒HBV感染緊密相關(guān)[12]。流行病學(xué)研究證實(shí)，HBV DNA高載量是導(dǎo)致母嬰傳播的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。故必須關(guān)注HBV DNA高載量孕婦母嬰傳播的阻斷，重視降低HBV DNA水平，以降低母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)。

目前，指南推薦應(yīng)在妊娠中晚期口服核苷(酸)類(lèi)似物以阻斷HBV母嬰傳播[14]。LdT和TDF均屬核苷(酸)類(lèi)似物，可通過(guò)抑制參與病毒復(fù)制過(guò)程的聚合酶或轉(zhuǎn)錄酶活性，發(fā)揮抗病毒效應(yīng)，在國(guó)外已被列入妊娠B級(jí)藥物，未觀(guān)察到對(duì)胚胎及胎兒存在不利的影響[15]。LdT為人口合成的多聚酶類(lèi)藥物，存在強(qiáng)效抗病毒作用，可競(jìng)爭(zhēng)性地與HBV DNA多聚酶底物結(jié)合，抑制HBV活性，促使肝功能恢復(fù)正常。同時(shí)，LdT可與細(xì)胞激酶進(jìn)行磷酸化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為具有活性的三磷酸鹽，細(xì)胞半衰期長(zhǎng)達(dá)14 h，發(fā)揮長(zhǎng)效的抗病毒效應(yīng)[16]。TDF則為核苷酸類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其活性成分替諾福韋雙磷酸鹽可競(jìng)爭(zhēng)性地與天然脫氧核糖底物結(jié)合，抑制HBV聚合酶活性，限制HBV復(fù)制[17]。國(guó)內(nèi)較多文獻(xiàn)均證實(shí)，應(yīng)用LdT的母嬰傳播阻斷效果好，可降低妊娠中晚期孕婦HBV DNA水平[18，19]。但TDF在國(guó)外應(yīng)用居多，國(guó)內(nèi)應(yīng)用尚處于起步階段，對(duì)其是否可獲取與LdT類(lèi)似的抗病毒效應(yīng)尚未明確，圍繞兩者療效研究報(bào)道較少。

因妊娠早期系胎兒各器官成熟的關(guān)鍵時(shí)期，孕早期應(yīng)避免應(yīng)用核苷(酸)類(lèi)似物，多主張于孕中晚期，即最后12周開(kāi)始口服核苷(酸)類(lèi)似物阻斷宮內(nèi)傳播[20]。本研究?jī)山M孕婦均從妊娠28周開(kāi)始口服LdT或TDF直至分娩，結(jié)果顯示，兩組孕婦分娩時(shí)HBV DNA載量較抗病毒治療前明顯降低，HBeAg滴度降低，與有關(guān)報(bào)道類(lèi)似[21]。研究結(jié)果說(shuō)明LdT與TDF均可有效降低妊娠晚期孕婦HBV DNA水平，有助于減少宮內(nèi)感染的發(fā)生。

對(duì)于免疫敏感階段的孕婦使用LdT不僅可快速降低HBV DNA水平，抑制病毒復(fù)制，同時(shí)可保護(hù)肝功能，降低轉(zhuǎn)氨酶水平[22]。TDF是否具有肝功能保護(hù)作用尚不明確。考慮妊娠期間母體出現(xiàn)免疫耐受，HBV載量高，機(jī)體新陳代謝旺盛，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消耗增多，大量性激素需經(jīng)肝臟代謝，且胎兒代謝及解毒需依賴(lài)母體肝臟完成，大多數(shù)孕婦肝臟負(fù)擔(dān)較重，而經(jīng)LdT和TDF抗病毒治療可抑制HBV復(fù)制，減輕肝臟負(fù)擔(dān)，穩(wěn)定肝功能，對(duì)減少妊娠晚期及分娩后肝功能受損有積極的意義。在母嬰傳播阻斷方面，本研究發(fā)現(xiàn)口服LdT或TDF，兩組孕婦新生兒出生時(shí)HBV DNA陽(yáng)性率和HBsAg陽(yáng)性率均很低。未行抗病毒治療的HBV感染孕婦，其新生兒病毒標(biāo)記物陽(yáng)性率較高[22，23]，提示LdT和TDF均可有效阻斷HBV母嬰傳播。隨訪(fǎng)至12月齡時(shí)，兩組嬰兒HBsAg和HBV DNA均較低，達(dá)到了母嬰傳播阻斷的目的。

在安全性方面，本研究發(fā)現(xiàn)，兩組新生兒出生時(shí)胎齡、身長(zhǎng)、頭圍、體質(zhì)量、新生兒Apgar評(píng)分等生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)均類(lèi)似，且無(wú)出現(xiàn)先天畸形，提示LdT和TDF均無(wú)致畸性或致突變性，說(shuō)明對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育無(wú)明顯的不利影響，證實(shí)在孕28周時(shí)口服LdT或TDF抗病毒治療，安全可行。

綜上所述，在妊娠28周時(shí)給予口服LdT或TDF均可降低乙型肝炎病毒攜帶孕婦產(chǎn)前HBV DNA水平，可有效阻斷母嬰病毒垂直傳播的風(fēng)險(xiǎn)，安全有效。相對(duì)而言，TDF價(jià)格更低廉，孕婦可根據(jù)自身病情及醫(yī)保情況選擇適宜的抗病毒藥物。但本研究樣本量較少，觀(guān)察時(shí)間尚短，對(duì)其應(yīng)用的遠(yuǎn)期安全性，尚待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間觀(guān)察。在口服藥物抗病毒期間，應(yīng)避免應(yīng)用其他藥物，盡可能減少藥物的不良影響，減少胎兒宮內(nèi)發(fā)育畸形的風(fēng)險(xiǎn)。