沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療射血分數降低心衰的效果及安全性

陳嘯峰

【摘要】 目的：評價沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療射血分數降低心衰（HFrEF）的效果及安全性。方法：選擇2019年1-6月本院收治的59例HFrEF患者，隨機分為試驗組（n=30）和對照組（n=29），試驗組使用沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療，對照組采用傳統藥物血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）治療，兩組患者均接受心衰規范化治療，3個月后測量兩組血漿BNP、左室射血分數（LVEF）、左室短軸縮短分數（LVFS）、6 min步行距離（6MWD）、血肌酐、電解質及血壓的變化。結果：與同組治療前基線水平比較，兩組治療后BNP、收縮壓及血肌酐顯著降低（P<0.05），而LVEF、LVFS、6MWD顯著升高（P<0.05）;與對照組比較，試驗組治療后LVEF、LVFS、6MWD顯著高（P<0.05），BNP顯著低（P<0.05），兩組收縮壓、舒張壓、血肌酐、血鉀、血鈉水平均無顯著性變化（P>0.05）。試驗組和對照組均未觀察到血管神經性水腫、高鉀血癥、低血壓等不良反應。結論：沙庫巴曲纈沙坦鈉片能明顯改善HFrEF患者心功能，提高運動耐量，安全性高，具有很好的應用前景。

【關鍵詞】 沙庫巴曲纈沙坦鈉片 射血分數降低心衰 腦啡肽酶抑制劑

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.24.011 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2020）24-00-03

[Abstract] Objective： To observe the efficacy and safety of Sacubitril Valsartan Sodium Tablets in the treatment of heart failure with reduced ejection fraction （HFrEF）. Method： A total of 59 patients of HFrEF from January to June 2019 were randomly divided into the experimental group （n=30） and the control group （n=29）， the experimental group was treated with Sacubitril Valsartan Sodium Tablets， while the control group was treated with Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors （ACEI） or Angiotensin Ⅱ Receptor Blocker （ARB）， and two groups of patients received normalized standard of heart failure therapy. After 3 months of treatment， and plasma BNP， left ventricular ejection fraction （LVEF）， left ventriculars hortening fraction （LVFS）， 6 min walking distance （6MWD）， renal function， electrolyte and blood pressure change were measured. Result： Compared with the baseline level before treatment in the same group， the level of BNP， systolic blood pressure and serum creatinine in two groups were significantly reduced after treatment （P<0.05）， while the level of LVEF， LVFS and 6MWD were significantly increased （P<0.05）. Compared with the control group， the level of BNP was significantly reduced after treatment in the experimental group （P<0.05）， the level of LVEF， LVFS and 6MWD were significantly increased （P<0.05）， and there were no significant changes in the levels of systolic blood pressure， diastolic blood pressure， serum creatinine， serum potassium and serum sodium （P>0.05）. No adverse reactions such as hyperkalemia and hypotension were observed in two groups. Conclusion： Sacubitril Valsartan Sodium Tablets is effective and safe in improving the activity tolerance and cardiac function of HFrEF patients， having a good application prospect.

[Key words] Sacubitril Valsartan Sodium Tablets Heart failure with reduced ejection fraction Enkephalinase inhibitors

First-authors address： The Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University， Quanzhou 362000， China

目前公認，神經內分泌系統過度激活導致的心肌重構是射血分數降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）發生發展的根本原因[1]。近年來，由于神經內分泌阻滯劑的規范應用，使HFrEF患者的預后獲得顯著改善，但其死亡率和再住院率仍較高，5年生存率仍較低[2]。新型心力衰竭治療藥物沙庫巴曲纈沙坦鈉片（ARNI），具有雙重藥理作用機制，能同時抑制腦啡肽酶和血管緊張素Ⅱ受體，降低心血管死亡和住院的風險，根據PARADIGM-HF研究，沙庫巴曲纈沙坦鈉片對CHD患者的治療效果明顯優于常規藥物，但對于我國患者的臨床研究較少，仍需進一步評估療效及安全性[3-5]。本研究旨在觀察沙庫巴曲纈沙坦鈉片對HFrEF的療效及安全性，為HFrEF患者提供一種新的治療選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1-6月在本院心內科住院的59例HFrEF患者。納入標準：（1）參照指南文獻[6]，符合HFrEF診斷標準，即存在癥狀或體征，左室射血分數（LVEF）<40%;（2）NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級。排除標準：（1）收縮壓低于90 mm Hg或服藥后出現癥狀性低血壓;（2）既往ACEI或ARB過敏史，血管神經性水腫病史;（3）雙側腎動脈嚴重狹窄;（4）妊娠婦女;（5）重度肝損害（Child-Pugh分級C級）;（6）腎功能不全：eGFR<30 ml/（min·1.73 m2）或血鉀>5.5 mmol/L[5]。高血壓性心臟病12例，原發性擴張型心肌病17例，缺血性心肌病26例，酒精性心肌病4例。按隨機法分為試驗組（n=30）與對照組（n=29），試驗組男21例，女9例，平均年齡（60.20±11.38）歲，體質指數（23.75±2.58）kg/m2;對照組男18例，女11例，平均年齡（58.45±10.80）歲，體質指數（24.53±2.28）kg/m2，兩組上述基線資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會批準后開展，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者均接受心衰標準規范化治療，包括利尿、β受體阻滯劑、醛固酮受體阻滯劑等治療[6]，對照組予以ACEI或ARB治療，小劑量開始，逐漸滴定到目標劑量，而試驗組予以沙庫巴曲纈沙坦鈉片（諾欣妥，北京諾華制藥有限公司，國藥準字J20190001），起始劑量為50 mg，2次/d，2～4周劑量滴定至個人的靶劑量或最大耐受劑量（收縮壓不低于90 mm Hg），靶劑量平均劑量為126.35 mg/d。隨訪觀察時間為3個月。

1.3 觀察指標及評價標準

測量兩組血BNP、6 min步行距離（6 min walking distance，6MWD）、左室射血分數（LVEF）、左室短軸縮短分數（LVFS）、收縮壓、舒張壓、血肌酐、血鈉、血鉀的變化，評價沙庫巴曲纈沙坦鈉片的療效及藥物安全性。

評價標準：（1）實驗室檢查：血肌酐及電解質采用Hitachi 7180生化分析儀檢測;BNP采用酶聯免疫吸附法檢測。（2）心臟彩色多普勒檢查：本研究采用美國GE-ViVid-E9心臟彩色多普勒診斷儀測量LVEF、LVFS。（3）6 min步行試驗：具體試驗方法參照文獻[7]進行，試驗在長度40 m的直走廊里進行，讓患者沿設置的直行走廊來回行走，囑其盡最大可能行走，持續6 min后停止走路，測量步行最遠距離。在測定過程中出現頭暈、呼吸困難、心絞痛等不良反應，應當立即停止試驗。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0統計學軟件對數據進行分析，計數資料以率（%）表示，用字2檢驗，計量資料以（x±s）表示，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后BNP、LVEF、LVFS、6MWD比較

與同組治療前水平比較，兩組治療后BNP顯著降低（P<0.05），LVEF、LVFS、6MWD顯著升高（P<0.05）;與對照組比較，試驗組治療后BNP顯著低（P<0.05），LVEF、LVFS、6MWD顯著高（P<0.05），見表1。

2.2 兩組治療前后血壓、腎功及電解質比較

與同組治療前水平比較，兩組治療后收縮壓和血肌酐顯著降低（P<0.05），舒張壓、血鉀、血鈉差異均無統計學意義（P>0.05）;試驗組治療后收縮壓、舒張壓、血肌酐、血鉀、血鈉與對照組比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.3 兩組患者用藥安全性比較

雖然兩組治療后收縮壓明顯下降，但治療過程中未觀察到明顯癥狀性低血壓，亦無出現血管神經性水腫、高鉀血癥及腎功能明顯惡化的不良反應。

3 討論

HFrEF的高患病率、高死亡率給社會帶來極大的負擔[2]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）過度激活引起的心室重構是HFrEF的主要病理生理機制，因此，抑制RAAS的過度激活成為治療HFrEF的關鍵[1]。常用的RAAS抑制劑包括ACEI和ARB，是指南推薦治療HFrEF的基石藥物[6-8]。盡管如此，HFrEF患者的5年生存率仍不高，因此，開發新的藥物治療仍有重大的臨床價值。沙庫巴曲纈沙坦鈉片是由沙庫巴曲和纈沙坦以1∶1的比例構成，前者為腦啡肽酶抑制劑，通過減少利鈉肽的降解，使循環及心肌局部中的利鈉肽水平升高，進而抑制心肌肥厚，改善心室重構，后者抑制RAAS的過度激活[3，9-11]。根據PARADIGM-HF研究結果，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉片進一步降低心血管死亡風險或心力衰竭住院風險[5]。國內王世紅等[12]報道，沙庫巴曲纈沙坦鈉片在改善難治性心衰患者的活動耐量及心臟功能的效果好，安全性高。中國國家食品藥品監督管理總局于2017年批準沙庫巴曲纈沙坦鈉片在我國上市，用于HFrEF患者的治療[13]。因此，對于沙庫巴曲纈沙坦鈉片的療效及安全性，有必要進行深入研究。

本研究以HFrEF患者作為研究對象，試驗組予以沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療，對照組采用傳統的ACEI或ARB治療，治療3個月后，試驗組在LVEF、LVFS、6MWD的改善程度優于對照組，這表明沙庫巴曲纈沙坦鈉片在改善HFrEF患者的心功能和提高運動耐量方面療效更佳，這與既往研究結論基本一致[14-16]，為HFrEF患者提供了一種新的治療選擇。此外，研究過程中發現對照組和試驗組治療后，血肌酐較前明顯下降，可能與心衰好轉后，腎灌注改善有關。本研究的劣勢在于小樣本單中心的病例對照研究，隨訪時間較短，缺少硬終點指標，結論仍需今后擴大樣本量、延長觀察時間及增加硬終點指標來進一步論證。

參考文獻

[1] Justin Hartupee，Douglas L Mann.Neurohormonal activation in heart failure with reduced ejection fraction[J].Nature Reviews Cardiology，2017，14（1）：30-38.

[2] Zhang Y，Zhang J，Butler J，et al.Contemporary epidemiology，management，and outcomes of patients hospitalized for heart failure in China：results from the China heart failure （china-hf） registry[J].Journal of Cardiac Failure，2017，23（1）：868-875.

[3] Solomon Scott D.The angiotensin receptor neprilysin inhibitor Lcz696 in heart failure with preserved ejection fraction：a phase 2 double-blind randomised controlled trial[J].Lancet，2012，380：1387-1395.

[4] Desai A S，John J VM，Milton P，et al.Effect of the Angiotensin-receptor-neprilysin Inhibitor Lcz696 compared with Enalapril on mode of death in heart failure patients[J].European Heart Journal，2015，36：1990-1997.

[5] Mcmurray J J，Packer M，Desai A S，et al.The paradigm-hf investigators and committees.Angiotensin-neprilysin Inhibition versus Enalapril in heart failure[J].New England Journal of Medicine，2014，371（11）：993-1004.

[6]中華醫學會心血管病學分會心力衰竭學組，中國醫師協會心力衰竭專業委員會，中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2018[J].中華心力衰竭和心肌病雜志，2018，2（4）：196-225.

[7]陳協興，洪華山，陳良龍，等.慢性心力衰竭患者6 min步行試驗與血清腦利鈉肽水平的臨床研究[J].中國臨床藥理學與治療學，2004，9（5）：561-564.

[8] Thomas F Lüscher.Heart failure and left ventricular remodelling in HFrEF and HFpEF[J].European Heart Journal，2016，37（5）：423-424.

[9]楊佳匯，張靜.沙庫巴曲纈沙坦在心力衰竭治療中的研究進展[J].心血管病學進展，2019，40（3）：409-412.

[10]喻曉榮，馬瑞新，趙洋，等.LCZ696在心血管疾病中的研究進展[J].醫學綜述，2019，25（1）：1-5.

[11] Srikanth Yandrapalli，Gabriela Andries，Medha Biswas，et al.Profile of Sacubitril/valsartan in the treatment of heart failure：patient selection and perspectives[J].Vascular Health and Risk Management，2017，13：369-382.

[12]王世紅，林璋，葉榕婷.沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療難治性心力衰竭的效果[J].蛇志，2019，31（3）：341-343.

[13]劉滔，徐俊波，吳鏡.沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭的新進展[J].心血管病學進展，2018，39（3）：483-486.

[14]林慧榕.沙庫巴曲纈沙坦對射血分數減低慢性心衰患者的治療效果分析[J].福建醫藥雜志，2019，41（5）：43-46.

[15]余正雷.沙庫巴曲纈沙坦治療頑固性心力衰竭的效果觀察[J].海峽藥學，2018，30（12）：194-195.

[16]李文波.沙庫巴曲纈沙坦鈉治療慢性心力衰竭的效果[J].中國當代醫藥，2020，27（3）：91-93.

（收稿日期：2020-07-13） （本文編輯：何玉勤）