為了長壽，人類甘愿做小白鼠

孫愛民

圖/視覺中國

人體為什么會衰老，背后的機制是什么？100多年來，科學家們試圖解答這個難題。

從1904年諾貝爾生理學或醫學獎得主梅契尼可夫的“代謝速率衰老學說”，到2002年，“溶酶體（脂褐素）衰老學說”的提出，科學界有關衰老機理的學說至少有26種。分子生物技術、基因工程、細胞治療等醫學技術，正為探索人類永生、長壽，帶來更多基于科學的可能。

藥品研發、醫療技術、膳食補充劑，三條道路上，都有試水者。科學家們越來越相信，延緩人的衰老速度，健康活到110歲，甚至120多歲都有可能。

衰老是不是疾病？

至少22種衰老機理的學說認為，衰老是生命過程中各類外來損傷造成的。

換句話說，衰老是一個損傷積累的過程。

比如，基因損傷。作為遺傳信息的攜帶者，DNA在內環境如氧自由基、外環境如紫外線與化學物質等影響下，可受到損傷斷裂。單細胞里有一整套DNA修復酶，能夠修復損傷的DNA鏈，讓遺傳信息繼續傳遞下去。

然而，這種修復能力會隨著年齡的增加逐步下降，導致損傷DNA累積，有些基因無法正常表達，導致衰老。

在修復DNA損傷的分子中，一種名叫NAD+（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）的分子，近幾年從科學界進入公眾視野。2017年，哈佛大學醫學院教授大衛·辛克萊研究團隊，在《科學》雜志上發表的研究發現，NAD+能夠阻斷一種抑制人體自然修復DNA能力的蛋白質，換句話說，NAD+能顯著提高細胞修復受損DNA的能力。

隨著年齡增長，人體內的NAD+水平逐漸降低，導致DNA的損傷逐漸積累。接下來，衰老發生。

衰老似乎是不可避免的，是什么機制在決定衰老的速度？

2017年，著名期刊《自然》刊發了中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心研究員蔡時青團隊的成果，發現神經肽介導的神經膠質細胞-神經元信號，在控制衰老速度中發揮著重要的作用。這也被視為首個導致衰老速度自然變化的遺傳通路。

“自然界中不同個體之間衰老速度差異很大。”蔡時青團隊的一名研究人員告訴《財經》記者，這種差異由環境因素和遺傳因素控制，而上述信號通路可調控動物衰老的速度。“新基因的出現、自然選擇和不同基因位點之間的相互作用，可能影響衰老速度。”

同既往的幾十種學說一樣，這種晦澀難懂的基礎研究，很難解答普通人的疑惑，盡管它們都有堅實的數據、自洽的科學邏輯。衰老作為生命現象太過復雜，每種學說都只能解釋一部分，只是一小塊拼圖。

在拼圖還沒完成前，多數人還在為疾病抗爭。這也引向一個具有爭議的話題，衰老算不算疾病？

顯然，那些堅信損傷積累導致衰老的22種學說，并不認為衰老是一種疾病。

“我們可以將衰老與一些疾病掛鉤，但衰老本身算不算一種疾病？這需要更多的研究與理論框架。”美國國家衰老研究所（NIA）衰老生物學部門（DAB）前主任Felipe Sierra對《財經》記者說，“心臟疾病的主要誘發因素是高膽固醇、肥胖與高血壓，但是比這些因素都更重要的是70歲的年齡。”

Felipe用了20年來研究衰老，發現心血管疾病、癌癥、糖尿病、阿爾茲海默病等一系列疾病的主要元兇，正是衰老。他因此兩次獲得美國國立衛生研究院（NIH）的獎勵，不少科學家支持他這一論斷。

也有科學家堅信，衰老是一種疾病。大衛·辛克萊在自己的著作《壽命》（Lifespan）中寫道：“如果活得足夠長，那么衰老就是所有人都會得的一種疾病。”其實，這個看起來偏哲學的表述，仍然在衰老會導致一系列疾病的范疇內。

少動、少吃可以活得更久？

動物界給人類衰老機制的研究和尋找延壽妙招帶來不少啟示。

在地球動物圈內，不同動物間壽命的差別最高達八九個數量級，蜉蝣的壽命只有一天，幾乎是一出生就開始數秒倒數;而海洋圓蛤、烏龜等，動輒活過百年，哺乳動物里的弓頭鯨，生命大限遠在200年以后。

動物們可以通過特有的機制延緩衰老。常被用作生物學研究的模式動物——秀麗隱桿線蟲，是一種很小的蠕蟲，壽命只有大約三周。這種動物的神奇之處在于，當壽命過半，或處于過分擁擠、食物不足等不利環境，它們的運動功能開始下降，進入一種類似于“冬眠”的狀態，并且會持續四五個月。

人類或許可以從“冬眠”中獲得更多的壽命？

2018年，來自美國密歇根大學和中國華中科技大學等機構的研究人員發現，秀麗隱桿線蟲體內有一種名為SLO-1的分子，它在某些情況下會抑制神經元活動，使神經元放緩向肌肉組織發送信號，從而降低線蟲的運動功能。

科學家通過基因工具和化學藥物抑制SLO-1分子的功能，發現線蟲的壽命會延長，且“后半生”的運動能力也有所增強。

此前，科學家已發現線蟲腸道內的一種蛋白質，會讓神經元感受環境中的溫度，引發加速或放緩衰老過程。

人類對線蟲壽命的研究不止于此。1993年，美國分子生物學家和老年病學家辛西婭·凱尼恩發現，一個胰島素類似蛋白的單基因突變可以大幅延長線蟲的壽命。辛西婭后來加入了Google公司成立的Calico公司，該公司專注于對抗癌癥、衰老相關疾病及延長壽命的科技。

辛西婭此后的研究，又發現生殖系統缺失、線粒體質量控制加強，以及能量攝取減少都能夠延長線蟲的壽命。

少吃、斷食、減少熱量攝取，或許是長壽研究領域最靠譜的研究。科學家的測試從最簡單的酵母，到果蠅、小鼠、猴子，再到人，都在應驗。

2018年，法國國家科學研究中心和自然歷史博物館，共同開展的一項歷時十年的研究，在《生物學通訊》上發表了成果：嚴格控制攝入的熱量能夠大大延長倭狐猴壽命。

倭狐猴是最小的靈長目動物。研究者對其中一組倭狐猴，從成年起就進行熱量控制，比另一組正常飲食的同伴攝入的熱量減少了30%。長期觀察發現，受嚴格飲食控制的倭狐猴，平均壽命增加了50%，且表現出一些年輕的倭狐猴所具有的特點。

美國威斯康星大學也有一個類似的研究，讓一只猴子每天只吃七分飽、另一只正常飲食，壽命與生命狀態截然不同。參與這項研究的一名研究人員表示，“同樣的機制，人類還沒有特別確鑿的臨床試驗。”

一些長期觀察的研究仍然試圖尋找更多證據。2006年發表的一項研究顯示，日本沖繩縣的居民比其他地區的居民更加長壽，心臟疾病與癌癥患者少40%。沖繩縣的居民一直遵循八分飽的古訓，比其他居民少攝入20%-40%的卡路里。

研究顯示，減少卡路里攝入，對于胰島素濃度、加速葡萄糖代謝等一系列與長壽相關的生物標記物有關。

科學家猜測，少吃可以改變身體里某些基因或某些蛋白質的功能，可能跟體內胰島素的蛋白質的功能和活性相關。在北京大學衰老研究中心教授張宗玉看來，少吃可以減少內源性氧自由基的生成，減少對DNA等大分子物質的氧化損傷;還能降低代謝速率，增加代謝潛力，提高非正常細胞的凋亡，以及增強免疫應答能力，減慢免疫功能的衰退。

抗衰老的藥物

清除特定的衰老細胞，可以使實驗動物壽命延長20%-30%。美國梅奧診所醫學中心分子生物學家Jan van Deursen，給基因工程小鼠注射一種藥物，此后，這些動物腎臟功能增強，心臟更能耐受應激，它們更喜歡在鼠籠內探究，生癌時間更晚，在生理、心理和衰老疾病等方面，表現出年輕6個月的狀態。

放在人類壽命范疇，這相當于年輕了數十年。

開發衰老引發疾病的藥物，更能看到商業化的彼岸。2018年，成立七年的Unity Biotechnology在納斯達克交易所上市。這家初創生物技術公司，專注于針對衰老細胞的藥物，在研膝蓋骨關節炎、糖尿病性視網膜病變等衰老型疾病。

一些醫生們已經開了幾十年處方的“老藥”，也帶來振奮人心的信息。

二甲雙胍，一盒一二十元，在臨床已使用了60年，自1958年開始用于臨床2型糖尿病治療，至今已是全球應用最廣泛的口服降糖藥之一。2015年底，美國食品和藥品監督管理局（FDA）批準了一項被稱為“二甲雙胍治療人體老化”（TAME）的研究項目。

這是美國FDA首次批準抗衰老藥物的臨床研究。早在1980年，就有研究發現，使用雙胍類藥物的小鼠平均壽命延長、腫瘤的發生率明顯降低;2013年，一篇發表在核心學術期刊《細胞》上的論文提出，二甲雙胍延緩了線蟲的衰老;同年，網絡期刊《自然傳播》的一篇論文提出，小鼠口服小劑量二甲雙胍后，達到了延年益壽的效果;2014年《美國科學院院報》在線發表的一篇論文，開始探討二甲雙胍在動物身上的延壽機制。

有科學家發表回顧性研究指出：對比口服黃脲類降糖藥物的糖尿病患者，口服二甲雙胍的糖尿病患者中位生存時間延長38%;對比正常人群，口服二甲雙胍的糖尿病患者中位生存時間延長15%。

美國加州巴克衰老研究所教授Gordon Lithgow曾稱，“如果針對衰老過程進行二甲雙胍藥物干預，你或許就能夠延緩衰老，那么你可以讓所有的疾病和衰老過程慢下來。”

不過，僅憑已有的研究，很難判斷二甲雙胍是否真就有延年益壽的功效。

“一個人吃了二甲雙胍之后活到90多歲，也很難直接就歸功于藥物本身”，2016年版《二甲雙胍臨床應用專家共識》編著者之一、北京大學人民醫院內分泌科主任紀立農對《財經》記者分析，不同的研究成果發布后，大眾媒體有時難以識別研究證據的級別，往往看到帶有“有效”字眼的消息便加大宣傳效果。

另一款抗衰老“神藥”是雷帕霉素。這款藥是用在器官移植病人身上的免疫抑制劑，上世紀60年代在復活節島上的細菌中被發現，1989年開始在臨床使用。

早在2009年，就有研究發現雷帕霉素可以延長雌性小鼠約15%壽命，雄性小鼠壽命約10%。2012年，麻省理工大學科學家的相關成果發表在《科學》上，研究人員用mTORC1活性降低的小鼠作為研究對象，發現其生命周期延長了14%。mTORC1，是一個調節生長與代謝的樞紐分子，這款藥可抑制mTORC1。

此前，由美國梅奧診所和得州大學圣安東尼奧健康科學中心，分別開展的雷帕霉素對衰老及相關疾病的兩項臨床試驗均已完成，但表現平平。

其中，前者研究人員在發表的論文中如此表述：觀察到衰老標記物和生理表現之間的相關性，但未觀察到藥物產生的改善。

對于上述臨床試驗并不亮眼的數據，有研究人員認為用藥時間太短，兩項試驗分別進行了12周和8周。

將衰老和相關疾病作為攻克對象的臨床試驗，不管是新藥研發還是老藥新用、擴增適應癥，都是難上加難。即便是引發整個科學界關注的TAME項目，在2015年獲批臨床試驗之后，也擱置了至少四年。

與研究者宏大的愿景相比，并沒有多少資本愿意真金白銀投資。這項需要7500萬美元的臨床試驗，到2019年中時，僅僅募到4000萬美元資助。

最終，一家名為美國衰老研究基金會（AFAR）的機構，愿意提供剩余的3500萬美元。該基金會的科學主管史蒂文·奧斯塔德表示：“即便試驗不成功，我們也彰顯了FDA可以為只有四五年時間研究的抗衰老藥物獲批臨床試驗，這會引起大藥企加入的興趣。”

史蒂文·奧斯塔德所期待的，大藥企、大公司紛紛加入抗衰老藥物研發的大場面，至少截至2020年，沒有實現。正在進行的臨床試驗，除了雷帕霉素的兩項，正式登記注冊的二甲雙胍抗衰老及衰老疾病的臨床試驗，也僅有5個。

干細胞“續命”？

中國富豪組團赴烏克蘭打干細胞的信息，2018年曾轟動一時。奔著“重返30歲”的目的，幾名中國人花400萬元，在一家名為Emcell的烏克蘭公司注射干細胞，一針60萬元，“不在乎效果，只要沒副作用就行”。

Emcell是世界上唯一合法的胚胎干細胞治療中心。干細胞是一種未充分分化、尚不成熟的細胞，具有再生各種組織器官和人體的潛在功能，醫學上稱為“萬用細胞”。

根據干細胞所處的不同發育階段，干細胞分為胚胎干細胞和成體干細胞。而介于胚胎干細胞和成體干細胞之間的，就是懷孕期間的細胞，Emcell診所使用的干細胞便屬此種。

全球已獲批上市的干細胞藥物，超過14種，來自美國、歐洲、韓國和印度，主要用于治療骨關節疾病、心臟疾病、免疫性疾病和遺傳性疾病，其主要組織來源是骨髓、臍帶和脂肪。

干細胞抗衰老仍然處于初級研究階段，科學家并不清楚如何達到抗衰老效果。“有些人在烏克蘭打了干細胞后，感覺年輕十歲，但感覺只是主觀感受，是有疑惑的，并不可靠。”一名干細胞研發公司CEO告訴《財經》記者，醫療技術需要循證醫學的方法來證明普遍安全、有效性。

2016年，北京大學第三醫院院長喬杰及其團隊，運用干細胞治療手段為一名14歲早衰癥女孩桐桐（化名），實施治療并達到預期治療效果。

2001年出生的桐桐，2歲時被確診為“科凱恩氏綜合癥”，也被稱為早衰癥，到14歲時身體呈現80歲的狀態，毛發稀疏、眼窩凹陷、聽力幾乎喪失。早衰癥是一種罕見的遺傳性疾病，患者身體的衰老速度是正常人的5倍到10倍，童年時面貌便逐漸像老人，從耳朵、眼睛到內臟等各個器官都迅速衰竭，大多患者最終死于諸如心血管疾病等衰老病。

喬杰團隊應用體外受精技術，對桐桐媽媽卵子培育出的9個囊胚進行篩查，最終將唯一符合條件的一枚健康囊胚，植入到桐桐媽媽的子宮，2016年5月，桐桐的弟弟大壯順利出生。

弟弟出生后，健康的胎盤干細胞便被立即運送到干細胞庫，進行干細胞的提取等一系列技術處理，之后，桐桐進行了4次干細胞輸注治療。桐桐至今健康生存，已經19歲了。

博雅控股集團董事長、CEO許曉椿接受《財經》記者采訪時表示，這是一例臨床試驗，“患者能夠活下來，已經是一個奇跡，很多癥狀已經改善，但并沒有白頭發變黑等變化”。

即便臨床試驗成功，并不意味著普通人可以隨意打干細胞，延緩衰老;臨床試驗案例的成功，也不等于技術本身可以推向臨床應用。

上述干細胞研發公司CEO說，干細胞作為萬能細胞，“不能確定它在身體哪個部位能長出什么東西來，有研究利用胚胎干細胞治療腦部神經的退行性疾病，結果在大腦中發現了畸胎瘤”。

經常有人向許曉椿咨詢干細胞抗衰老、治療疾病的功效，他的建議非常謹慎，“目前干細胞技術應用，前提必須是在特殊的情況下、用特殊的方法，來治療特殊的疾病”，一個好技術，用的不對、選擇的細胞不對、劑量不對，可能會適得其反，“在今天的研究水平下，隨意打干細胞，可能會帶來醫學災難”。