桃紅四物湯加減治療黃褐斑伴月經不調療效的Meta分析

丁炟之 祝偉偉 李康琪 程麗艷 楊 洋 陸叢笑▲

1.煙臺大學藥學院,山東煙臺 264003；2.青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院,山東煙臺 264000

黃褐斑是一種面部獲得性色素增加性皮膚病，表現為黑色或褐色的面部對稱性色素沉著，俗稱蝴蝶斑，夏重冬輕[1-2]。黃褐斑的發生通常與內分泌激素紊亂、患者疲勞躁郁、過多的紫外線照射等因素有關[3]。而這些因素也是導致月經失調的重要原因，所以黃褐斑與月經失調經常共同或先后發生。黃褐斑影響患者外貌，而月經失調在嚴重時可能會發展為閉經、不孕，給患者生活造成較大的痛苦[4]。臨床常用治療手段包括外用氫醌類、口服維生素、物理治療、激素治療、中藥治療等[5]。桃紅四物湯是臨床上常用的一種傳統中藥方劑，可調攝氣血、滋陰益氣、活血化瘀、養血活血[6]。較多臨床試驗表明，桃紅四物湯加減可有效改善黃褐斑伴月經不調，但臨床缺乏較高等級的證據系統地評價桃紅四物湯加減對黃褐斑和月經不調的療效。因此，本研究對桃紅四物湯加減治療黃褐斑伴月經不調的療效進行Meta分析，旨在為臨床治療提供更好的理論依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫、重慶維普中文科技數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻 數 據 庫（sinomed）、Pubmed、Embase、Cochrane Library等數據庫，以“四物湯”“月經不調”“黃褐斑”等為檢索詞，檢索自數據庫建庫截止到2019年6月的文獻資料。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 文獻納入標準 （1）研究對象：臨床診斷為黃褐斑伴月經不調的患者；（2）干預措施：以桃紅四物湯為主要干預手段，不限方劑中各藥材的加減、用量治療3個月以上；（3）對照措施：常規西醫治療，包括口服維生素C、維生素E，同時外用維甲酸面霜治療3個月以上；（4）結局指標：治療黃褐斑伴月經不調的臨床有效率（有效例數=全部例數-無效例數），無效指的是黃褐斑的面積或顏色、月經不調的癥狀均無改變；（5）研究方法：臨床隨機對照試驗，不限隨機方法、盲法。

1.2.2 文獻排除標準 （1）患者為妊娠、哺乳期婦女；（2）綜述、信件、社論等文章；（3）重復發表的文獻；（4）數據不全的文獻；（5）治療組除使用常規治療、桃紅四物湯治療外，還聯合應用了針灸等其他治療手段；（6）未明確描述月經不調或黃褐斑診斷標準或診斷標準與大部分研究所用標準不同的文獻；（7）文獻來源的影響力較差的研究。

1.3 資料的提取和質量評價

使用Endnote對文獻進行專業管理，文獻的評價由兩名接受過專業培訓的評價者進行，當遇到分歧時，兩名評價者進行討論或將分歧交給第三方處理。文獻的質量評價采用Cochrane風險偏倚評估工具進行，從隨機序列的產生、分配隱藏、盲法的實施、不全結局數據、選擇性報告和其他偏倚來源六個方面對資料的質量進行評價。并對資料中的作者、發表年份、干預措施、結局指標等信息進行了提取。

1.4 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的系統評價與Meta分析工具軟件RevMan5.3進行分析。通過χ2檢驗確定異質性，若判斷研究同質（P＞0.05，I2＜50%），采用固定效應模型對資料進行統計分析，若檢驗結果顯示異質（P＜0.05，I2≥50%），則選用隨機效應模型對資料進行統計分析。采用相對危險度（RR）對數據進行統計，可信區間為95%。

2 結果

2.1 納入資料的基本特征

（1）資料來源：網絡數據庫中檢索得到文獻共122篇，其中萬方數據庫44篇、中國知網26篇、維普數據庫25篇、中國生物醫學文獻數據庫27篇，Pubmed、embase、Cochrane Library均未檢索到相關文獻資料，按入排標準篩選后共納入6項研究[6-11]。用PRISMA流程圖記錄文獻的篩選過程，見圖1。（2）研究對象特征：共納入616名患者，其中對照組308名，均行口服維生素C、維生素E，并外用維甲酸面霜治療3個月以上；實驗組308名，在對照組的基礎上給桃紅四物湯加減治療。所有研究均采用了《中藥新藥臨床研究指導原則》[12]對月經不調進行診斷，《黃褐斑臨床診斷和療效判斷準則》[13]對黃褐斑進行診斷。見表1。5項研究[6，8-11]對療效分級的定義可總結歸納如下。（1）治愈：月經恢復正常，黃褐斑消失；（2）顯效：月經狀態顯著改善并趨向正常，即由重轉輕；黃褐斑面積或顏色顯著消褪；（3）有效：月經狀態改善，即由重轉中或由中轉輕，黃褐斑情況有所改善；（4）無效：月經狀態和黃褐斑狀態均未改善，甚至加重。何雪萍[7]的研究中療效只分了顯著、有效和無效三級，但由于本文的結局指標為有效率，即非無效的全部病例視為有效，故此分級方法不影響結果。對月經不調癥狀的“重”“中”“輕”的判斷標準見表2。

圖1 文獻檢索流程

表1 資料基本特征

2.2 納入資料的風險偏倚評價

采用Cochrane協作網提供的風險偏倚評估工具對所納入研究的偏倚風險進行評估。納入的6篇文獻均將研究方法描述為隨機，其中4篇文獻詳細描述了所采用的隨機方法；所有研究均無有關分配隱藏的表述；沒有研究在雙盲的狀態下進行；所有研究結局數據完整；所有研究均不清楚是否存在選擇性報道結果，以及是否存在其他偏倚。風險偏倚評估結果見圖2。

圖2 風險偏倚評估結果

2.3 桃紅四物湯加減治療黃褐斑伴月經不調有效率的Meta分析

納入的6項研究包括616例患者，其中實驗組308例患者，對照組308例患者。異質性檢驗結果I2=0，P=0.91顯示各研究之間具有較好的同質性，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，對比維生素合用面霜的常規療法，桃紅四物湯加減治療對于改善黃褐斑伴月經不調有優勢，結果具有統計學意義[RR=1.20，95%CI（1.12，1.27），P＜0.00001]，見圖3。

圖3 桃紅四物湯加減治療黃褐斑伴月經不調療效的Meta分析

2.4 發表偏倚

對桃紅四物湯加減治療黃褐斑伴月經不調的有效率作倒漏斗圖。可以觀察到倒漏斗圖兩側呈不對稱分布，提示存在發表偏倚，即可能有陰性結果未被發表的現象，見圖4。

2.5 亞組分析

納入本研究的6篇文獻中，有5篇對黃褐斑面積的變化進行了描述，共包括532例患者，其中實驗組266例，對照組266例。異致性檢驗結果I2=0，P=0.54，研究同質性良好，對黃褐斑面積改善情況進行Meta分析，結果顯示桃紅四物湯加減治療對比維生素加面霜治療結果差異有統計學意義[MD=1.01，95%CI（0.85，1.16），P＜ 0.00001]，見圖5。

表2 月經不調診斷標準

圖4 桃紅四物湯加減治療黃褐斑伴月經不調療效的倒漏斗圖

圖5 桃紅四物湯加減治療黃褐斑伴月經不調黃褐斑面積變化的Meta分析

3 討論

黃褐斑是一種獲得性面部色素代謝異常的對稱性皮膚病，普遍認為黃褐斑的發病機制復雜，目前還沒有黃褐斑發病機制的確切結論，傳統醫學認為黃褐斑的發生與肝氣郁結、情志不遂、脾虛失運、腎水虧耗、氣滯血瘀等有關，現代醫學研究則認為紫外線輻射、遺傳、自由基、微生物代謝、屏障損傷等是導致黃褐斑產生的因素[14-16]。育齡期女性常發月經不調，可能是由節食、失眠、藥物、心理等誘發的[17]。

桃紅四物湯的主要功效為養血活血、活血化瘀[18]，出自清·吳謙等所著的《醫宗金鑒》，主要由熟地黃、當歸、白芍、川芎、桃仁、紅花組成[19]，方中熟地黃、白芍滋陰養血、補腎填精，當歸、川芎、桃仁、紅花活血化瘀，再加減其他補血通經的藥材，主治婦女月經先期屬瘀血者[20-21]。對桃紅四物湯進行提取分離，在水提部位得到苯甲酸、苦杏仁苷、白芍苷R1、阿魏酸，醇提得到琥珀酸、十六烷酸、二十烷酸、二十四烷酸、香草醛、對羥基苯甲醛、豆甾醇、β-谷甾醇、膽甾醇、十六烷酸甘油脂、D-甘露糖、胡蘿卜苷，揮發油中得到肉豆蔻酸、月桂酸、棕櫚酸、十八碳烯酸、藁本內酯、苯甲醛等65種成分，此外，桃紅四物湯中還包括除錫以外的15種人體必備的微量元素[22]。水提、醇提和多糖在藥理學實驗中都表現出了有效的增加微循環血流量效果，其中多糖組效果優于水提醇沉上清組[23]，提示多糖成分是桃紅四物湯調節微循環血流量的主要有效成分，通過調節微循環血流量改善氣滯血瘀狀況以達到治療黃褐斑伴月經不調的目的。這可能也證明了氣滯血瘀狀況確實是導致黃褐斑及月經不調的發病機制之一。

納入的6項研究中，有4項詳細描述了隨機方法，沒有研究采用雙盲的方法，但由于桃紅四物湯為口服液體制劑，而對照組使用的維生素為片劑，面霜可視為乳膏劑，兩組之間制劑形態差異大，盲法無法得到有效的實施，故是否施盲在本研究中沒有意義。倒漏斗圖顯示存在較大的發表偏倚，且本評價納入的研究質量偏低，可能還需納入更多高質量、報告陰性結果的研究進行評價，以期在未來能夠更好地指導臨床實踐。

此外，結果顯示桃紅四物湯加減對比常規治療對黃褐斑面積的改善MD值的置信區間（0.85，1.16）包含1，說明兩組間對黃褐斑的治療差異有統計學意義。考慮到桃紅四物湯治療黃褐斑伴月經不調有效率與常規療法比較差異有統計學意義，這可能說明桃紅四物湯對于黃褐斑伴月經不調的治療效果是更有優勢的。值得注意的是，由于納入的研究對月經不調的評分方法并沒有進行詳細描述，這可能導致對月經改善情況的賦分具有較強的主觀性，故并未對月經評分的改變進行Meta分析。因此，未來需要更明確規定評分辦法的研究來對桃紅四物湯改善月經評分的效果進行分析。

綜上所述，桃紅四物湯加減治療黃褐斑伴月經不調與常規療法有效率的優勢比較差異有統計學意義，但對黃褐斑面積的改善也有統計學意義。由于評價納入的研究質量不高，也缺少報告陰性結果的研究，未來亟需更多高質量的臨床研究對此結論進行進一步的驗證。