阿卡波糖不良反應文獻分析

張文鑫，王奎鵬，曹英杰

(河南中醫藥大學第一附屬醫院，鄭州 450000)

阿卡波糖是從放線菌中分離得到的含有一個不飽和環多醇的、由4個單糖構成的寡糖，通過競爭性抑制α-糖苷酶活性，延緩淀粉類分解成葡萄糖并入血的過程，以此達到降血糖的目的，且以降低餐后血糖為主[1]。我國居民以碳水化合物為主的飲食結構導致糖尿病患者使用阿卡波糖比較普遍。《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》高血糖治療路徑中，α-糖苷酶抑制劑的使用推薦僅次于二甲雙胍[2]。阿卡波糖在臨床應用廣泛，不良反應比較少見。本文檢索近20年關于阿卡波糖的文獻，整理分析其所致不良反應(adverse drug reactions，ADR)的個案報道，為臨床合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

在中國期刊全文數據庫，以“阿卡波糖”“不良反應”“過敏”等為關鍵詞，檢索2000～2020年收載的關于阿卡波糖ADR的個案文獻報道，共查閱到符合標準的文獻17篇[3-19]。

1.2 方法

采用回顧性研究及文獻計量學方法，統計和分析查閱的17例阿卡波糖所致ADR病例報告中患者的年齡、性別、用藥劑量、ADR發生時間、ADR臨床表現、ADR轉歸時間及處理結果等信息。

2 結果

2.1 性別與年齡

17例ADR個案報道中，從性別分布來看，男性8例(47.06%)，女性9例(52.94%)，男女比例為 1∶1.125；從年齡分布來看，平均年齡為64.06歲，最小年齡38歲，最大年齡81歲。參照WHO對未成年人、青年人、成年人及老年人的年齡階段劃分，將患者分為4個年齡組。其中，年齡45～60歲患者5例(占比29.41%)；大于60歲患者10例(占比58.82%)；兩者累計占比達88.24%；無小于18歲的患者，見表1。

表1 患者性別與年齡分布

2.2 患者藥物過敏史、用藥原因及藥品來源

17例ADR個案報道中，1例(5.88%)既往有磺胺類藥物過敏史，屬過敏體質；1例(5.88%)有羅格列酮過敏史；明確無藥物過敏史者8例(47.06%)；7例患者(41.18%)藥物過敏史不詳。患者均患有糖尿病。藥品來源于拜耳醫藥保健有限公司或杭州中美華東制藥有限公司。

2.3 藥物用法用量

阿卡波糖的一般推薦劑量為：起始劑量50 mg/次，tid；以后逐漸增加至100 mg/次，tid；個別情況下，可增至200 mg/次，tid；或遵醫囑。11例患者(64.71%)的給藥劑量在推薦范圍內；2例患者(11.76%)的給藥劑量低于推薦起始劑量；3例患者(17.65%)的給藥劑量文獻描述不標準(100 mgqdpo；150 mgqdpo；200 mgqdpo)；1例患者(5.88%)的給藥劑量不詳。給藥劑量見表2。

表2 阿卡波糖所致ADR的患者給藥劑量

2.4 ADR發生時間

17例患者ADR發生時間與用藥時間參差不齊：1周內發生者12例(70.59%)；4例(23.53%)發生時間超過1周；1例(5.88%)記錄不詳。其中，發生時間最短的為用藥2 h，最長的為用藥5個月。阿卡波糖所致ADR的發生時間見表3。

表3 阿卡波糖所致ADR的發生時間

2.5 阿卡波糖所致ADR的累及系統及臨床表現

按每發生一種不良反應為1例次計算，17例病例共發生不同不良反應42例次。所致不良反應涉及全身多個系統，以皮膚及其附件損害(35.71%)和消化系統(35.71%)不良反應最為常見，其次為神經系統(9.52%)、心腦血管系統(7.14%)、全身性損害(7.14%)、呼吸系統(2.38%)和泌尿系統(2.38%)。阿卡波糖所致ADR累及系統-器官及臨床表現見表4。

表4 阿卡波糖所致ADR的累及系統及臨床表現

2.6 阿卡波糖所致ADR的處理結果及轉歸時間

17例患者中，經過停藥、對癥處理后，全部恢復正常。轉歸時間最短的1 h，最長的1個月；7天內轉歸的9例(占比52.94%)。阿卡波糖所致ADR的轉歸時間見表5。

表5 阿卡波糖所致ADR的轉歸時間

3 討論

數據庫中公開發表阿卡波糖ADR的個案文獻17篇，其中男性8例(47.06%)，女性9例(52.94%)，性別差異并不明顯。《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》指出，年齡≥40歲成年人是糖尿病高危人群的危險因素之一[20]。本研究中，大于45歲年齡段患者的ADR最多(17例，88.24%)。這與糖尿病的發病年齡相符：2型糖尿病發病率具有明顯的年齡依賴性，在不同性別、地區或國家以及調查的不同時期都存在這種趨勢[21]，且隨著年齡增長，血糖控制不善的患者，糖尿病并發癥增多并日益嚴重；尤其是出現糖尿病腎病的患者，藥物代謝受阻，藥物代謝速率減慢，藥物的血藥濃度維持在較高水平，從而導致ADR的發生率相應增加。

17例ADR個案報道中，1例既往有磺胺類藥物過敏史，屬過敏體質；1例有羅格列酮過敏史。阿卡波糖說明書明確提出，對阿卡波糖和/或非活性成分過敏者禁用，對其他未做明確說明，說明阿卡波糖的安全性比較高。阿卡波糖具有降糖作用，但不會引起低血糖，與多種其他降糖藥物聯用時，能進一步改善血糖控制、減少血糖波動，不增加體重，且低血糖發生更少，使用更安全[22]。17例患者(除1例劑量不詳外)，每日劑量均未超過說明書規定的最大劑量，不存在超劑量使用的現象。

阿卡波糖說明書中明確收載的ADR為常有胃腸脹氣和腸鳴音，偶有腹瀉和腹脹，極少見有腹痛；極個別病例可能出現諸如紅斑、皮疹和蕁麻疹等皮膚過敏反應、水腫、輕度腸梗阻或腸梗阻、黃疸和/或肝炎合并肝損害。17例患者發生最多的不良反應是肝損害、瘙癢和皮疹。羅明媚等[23]統計20例患者肝損害發現，阿卡波糖致肝損害的最短時間為3天，最長的為17個月，中位時間為2個月；其主要臨床表現為全身乏力、胃腸不適、厭食、惡心、嘔吐、腹痛、黃疸、鞏膜黃染、黃色尿或茶色尿等。阿卡波糖誘導的肝毒性作用機制是代謝異質性，可能通過原形或代謝產物(主要是4-甲基鄰苯三酚衍生物)與細胞蛋白質共價結合后形成新加合物而起作用[24]；并進一步作為免疫靶點引發免疫反應，導致細胞膜破壞和細胞死亡，或抑制藥物代謝的細胞通路等[16]。阿卡波糖選擇性誘導B細胞產生特異性IgE抗體，IgE通過Fc段與肥大細胞表面相應的 FCεRI結合，引起細胞活化，細胞內顆粒的膜與胞膜融合形成管道，使之釋放組胺、5-羥色胺、白三烯、慢反應物質-A等炎性介質導致機體產生蕁麻疹。

17例ADR患者中，1例出現心慌、胸悶、氣短，未做任何處理，1 h后自行緩解；其余患者ADR癥狀復雜，均停藥后經過處理后才恢復正常，無死亡病例。皮膚及其附件損害轉歸時間最短者1天，最長1周癥狀完全恢復；肝功能損害恢復時間緩慢，最短的1周，最長的1個月，肝功能指標恢復正常。

綜上所述，醫務工作者應加強對阿卡波糖ADR的認識，過敏體質者最好慎用，提高患者用藥風險意識，用藥期間密切觀察，加強全過程監測，降低ADR的嚴重程度。