噻托溴銨/奧達特羅治療COPD的研究進展

劉小蓉 肖啟建 汪怡

【摘 要】以雙支氣管舒張劑LAMA（long acting muscarinic antagonist）噻托溴銨及長效β2受體激動劑LABA（long acting β2 agonist）奧達特羅為代表研究治療COPD（chronic obstructive pulmonary disease，慢性阻塞性肺疾病）的最新進展，使COPD患者的治療方案個性化、科學化。本文總結了噻托溴銨/奧達特羅復方制劑治療COPD的有關文獻，以闡明支持實踐的結論。

【中圖分類號】R453【文獻標識碼】A【文章編號】1672-3783（2020）11-33--01

慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是一種常見的、可預防和治療的異質性疾病，以持續呼吸癥狀和氣流受限為特征，通常是因為暴露于有毒顆粒或氣體引起的氣道或/和肺泡異常所導致，并受到人體因素如肺發育異常的影響，合并癥可增加其致殘率和死亡率[1]。目前我國慢阻肺患病率呈上升趨勢，40歲以上人群患病率達13.60%，患者總數量估計達1億人。巨大的醫療費用給我國的醫療保障系統造成了巨大壓力。

長效抗膽堿能藥物和長效β2受體激動劑是臨床常用的緩解慢阻肺急性加重的藥物。兩藥聯用較單藥更能提高臨床療效、減少不良反應[2]。本文將對噻托溴銨/奧達特羅的最新研究成果作一介紹。

1 噻托溴銨及奧達特羅作用機制

噻托溴銨選擇性拮抗M1、M3膽堿受體，與內源性膽堿競爭結合位點，主要松弛大氣道[3]。其半衰期長，一般給藥頻次為1次/日，能長時間抑制副交感神經的活性，減少氣道黏液分泌和支氣管收縮，緩解氣流持續受限。

腎上腺β2受體在呼吸系統中分布廣泛，除了主要在小氣道平滑肌外，在氣道內皮、血管、Ⅱ型肺泡細胞和肺組織內感覺神經均有分布。奧達特羅有較長時間激活β2受體的作用，使呼吸道平滑肌舒張，穩定肥大細胞膜、減少炎癥介質的釋放。

噻托溴銨/奧達特羅聯用保證臨床療效的同時，最大限度的減少不良反應發生的頻率和程度。

2 噻托溴銨/奧達特羅的療效與安全性

噻托溴銨是最早用于治療COPD的LAMA，臨床數據最多，近十年來，在COPD的治療中扮演了重要的角色。奧達特羅有極好的內在活性，選擇性好，半衰期長，一日1次給藥即可，可有效改善慢阻肺患者的肺功能，預后較好。美國保健和呼吸專科中心對僅使用單個支氣管擴張劑治療700名慢阻肺患者進行調查，有50%以上的患者mMRC問卷評分在2分或以上[4]。

二者的復合制劑則可以很好的增強藥效，減少依賴性及其他不良反應。TOviTO 試驗是一項多中心臨床試驗，該試驗評估了噻托溴銨/奧達特羅固定劑量組合在COPD治療中的有效性;噻托溴銨/奧達特羅（5/5μg）能夠改善FEV1在0～3h的曲線下面積（AUC0～3），降低肺動態順應性，增加肺通氣時間[5]。證實了在使用單吸入器的情況下，二者聯用對穩定慢阻肺癥狀，防止急性加重方面的積極意義。在一項最近的LAMA/LABA治療中重度COPD的網狀Mata分析中，噻托溴銨/奧達特羅[MD = -4.202，95% CI（ -5.387，-3.016）]能明顯降低SGRQ評分;并且患者的依從性好。這說明了噻托溴銨/奧達特羅比較適用于重或者極重度COPD患者。在藥物安全性方面，TONADO試驗在不同年齡組間分別使用聯合用藥和單藥治療方案，發現在不同組間不良反應多為輕中度，但在發生率在二者之間的差異是具有統計學意義的，聯合用藥組不良反應發生率更低且療效更好[4]。

3總結

近些年來，COPD治療藥物的研究取得了較大進展，支氣管擴張劑仍是COPD治療的基礎藥物。總體來看，噻托溴銨/奧達特羅聯用在改善患者肺功能、緩解癥狀、減少不良反應、降低急性加重率方面優于噻托溴銨或奧達特羅單藥，不過更適用于重及極重度的患者。

現在治療COPD的藥物越來越多，方案越來復雜，我們應多關注國內外的相關研究，除了藥物種類、劑型、劑量，還應關注吸入裝置、患者的使用便捷度、依從性等非藥理性因素。細化不同藥品的適宜人群，以獲得最大的臨床收益。不僅要追求延長生存期，更要同時提高患者的生活質量。

參考文獻

[1] Global strategy for the diagnosis， management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease 2020report[EB/OL].（2019-11-05）[2019-11-30].

戶光，劉梓晗，魏玉娜，李燦，曾明.LABA/LAMA聯合治療中到極重度COPD有效性和安全性的網狀Meta分析[J].藥物流行病學雜志，2020，29（01）：3-15.

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Maltais F， Aumann JL， Kirsten AM， et al. Dual bronchodilation with tiotropium/olodaterol further reduces activity-related breathlessness versus tiotropium alone in COPD[J]. Eur Respir J， 2019.