替羅非班聯合丁苯酞治療進展性腦卒中的效果及安全性

文微微 張智成

[摘要]目的 探討替羅非班聯合丁苯酞治療進展性腦卒中（PIS）的效果及安全性。方法 選取2018年1月～2019年5月沈陽市第五人民醫院收治的81例PIS患者作為研究對象，按照隨機數字表法將其分為對照組（40例）和治療組（41例）。對照組患者給予丁苯酞治療，治療組患者采用替羅非班聯合丁苯酞治療。比較兩組患者治療前后的美國國立衛生院卒中量表（NIHSS）評分、日常生活能力評定量表（Barthel）評分、治療總有效率及不良反應發生情況。結果 治療組患者治療后的NIHSS評分低于對照組，Barthel評分高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）;治療組患者的臨床治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組患者均未發生嚴重不良反應。結論 應用替羅非班聯合丁苯酞治療PIS的效果明確，安全性高，具有潛在的臨床應用價值。

[關鍵詞]進展性腦卒中;替羅非班;丁苯酞;臨床效果

[中圖分類號] R969.4? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）9（a）-0081-04

[Abstract] Objective To explore the effect and safety of Tirofiban combined with Butylphthalide in the treatment of progressive ischemic stroke （PIS）. Methods From January 2018 to May 2019， a total of 81 patients with PIS admitted to the Fifth People′s Hospital of Shenyang City were selected as the research objects. They were divided into control group （40 cases） and treatment group （41 cases） according to the random number table method. Patients in the control group were treated with Butylphthalide， while patients in the treatment group were treated with Tirofiban combined with Butylphthalide. The National Institutes of Health Stroke scale （NIHSS） score， daily life ability rating scale （Barthel） score before and after treatment， total therapeutic efficiency and adverse reactions of the two groups were compared. Results The NIHSS scores of the treatment group after treatment was lower than that in the control group， the BI score was higher than that in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The total effective rate of the treatment group was higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. No serious adverse reactions occurred in both groups. Conclusion The application of Tirofiban combined with Butylphthalide in the treatment of PIS has clear effect， high safety， and potential clinical application value.

[Key words] Progressive ischemic stroke; Tirofiban; Butylphthalide; Clinical effect

進展性腦卒中（progressive ischemic stroke，PIS）通常指神經功能缺損癥狀在發病1周內逐漸加重的腦卒中[1]。PIS是對臨床預后有嚴重影響的一類腦卒中，也是腦卒中患者致殘率、死亡率增高的主要原因之一，因此其早期治療的臨床意義尤為重要。丁苯酞作為一種我國自主研發的多靶點抗缺血藥物，通過阻斷缺血性腦卒中的多種病理過程，可以明顯改善患者的神經缺損，目前已經是腦卒中的推薦用藥[2]，也廣泛應用于PIS的治療中。因為動脈血栓形成的關鍵病理生理機制是血小板聚集、凝血機制激活、纖維蛋白血栓的形成等，所以抗血小板、抗凝、靜脈溶栓及血管內治療均為PIS可行且有效的治療方案。但由于時間、經濟因素等限制，僅有不足5%的PIS患者能接受靜脈溶栓、血管內治療[3-4]。抗凝治療的效果也尚無明確循證學依據，且需考慮到其出血的不良反應。替羅非班作為血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體的可逆性拮抗劑，能夠快速阻斷血小板聚集的最后通路，在急性冠脈綜合征中替羅非班的應用已有明確的循證醫學證據支持[5]，且也有關于應用替羅非班治療急性腦卒中有效性的報道。但目前關于替羅非班、丁苯酞聯合治療PIS很少有報道，為進一步明確替羅非班聯合丁苯酞治療PIS的價值，本研究選取沈陽市第五人民醫院收治的81例PIS患者作為研究對象，探討替羅非班聯合丁苯酞治療PIS的效果及安全性，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2018年1月～2019年5月沈陽市第五人民醫院收治的81例PIS患者作為研究對象，按照隨機數字表法將其分為對照組（40例）和治療組（41例）。治療組中，男22例，女19例，平均年齡（62.13±9.21）歲。對照組中，男21例，女19例，平均年齡（63.5±10.18）歲。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究已經沈陽市第五人民醫院醫學倫理委員會批準，所有患者及家屬簽署知情同意書。

納入標準：①患者符合2014年急性缺血性腦卒中的診斷標準[2];②符合2004年歐洲進展性卒中工作組提出的診斷標準患者[6]：用斯堪的那維亞評分（SSS）對神經功能缺損連續2次評估，意識狀態、上下肢運動、眼球活動連續評分變化>2分或語言評分變化>3分，且除外腦出血原因所致的PIS患者。排除標準：①接受靜脈溶栓治療或血管內治療患者;②出血體質、活動性出血或2周內進行過大型手術者;③血小板計數<100×109/L患者;④嚴重心、肝、腎功能異常者;⑤處于妊娠期的患者。

1.2方法

兩組患者均予控制血糖血壓，口服抗血小板藥物，強化他汀等常規治療。

對照組給予丁苯酞注射液（石藥集團，國藥準字：H20100041，產品批號：618181106）100 ml靜脈滴注治療，2次/d，治療2周。

治療組患者采用替羅非班（武漢遠大制藥集團有限公司，國藥準字：H20041165，產品批號：190104）聯合丁苯酞治療。丁苯酞治療方法同對照組。替羅非班持續泵入治療，0.07 μg/（kg·min），治療72 h。

1.3觀察指標及評價標準

觀察兩組患者治療前后的美國國立衛生院卒中量表（NIHSS）評分、日常生活能力評定量表（Barthel）評分、治療總有效率及不良反應發生情況。

①應用NIHSS評分對患者的神經功能缺損情況進行評估，分值范圍0～42分，分數越高，表示患者的神經功能缺損程度越嚴重;②應用Barthel評分評估患者的獨立生活能力，分值范圍0～100分，分數越高，表示患者的生活自理能力越強;③參照NIHSS評分標準評估患者的臨床療效，標準如下。基本痊愈：NIHSS評分減少91%～100%;顯著進步：NIHSS評分減少46%～90%;進步：NIHSS評分減少18%～45%;無變化：NIHSS評分減少或增加18%以內;惡化：NIHSS評分增加18%以上。總有效率=（基本痊愈+顯著進步+進步）例數/總例數×100%[7]。③觀察兩組患者是否出現血尿、消化道出血、顱內出血等不良反應。

1.4統計學方法

采用SPSS 13.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗;計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者治療前后NIHSS、Barthel評分的比較

兩組患者治療前的NIHSS、Barthel評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組患者治療后的NIHSS評分均低于治療前，Barthel評分高于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后，治療組患者的NIHSS評分低于對照組，Barthel評分高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者治療總有效率的比較

治療組患者的治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

2.3不良反應發生情況

治療期間兩組患者均未出現血尿、消化道出血、顱內出血等嚴重不良反應。

3討論

PIS多發生于腦動脈硬化基礎上，而其促發因素就是血小板的聚集，這也是血栓形成的主要原因。所以抗血小板聚集的治療被循證醫學證實是防治PIS最有效的方法之一[8]。近年，人們在血小板細胞分子生物學方面的研究取得了巨大進展，最重要的是認識到血小板活化能誘導GPⅡb/Ⅲa受體發生構象變化，使受體與纖維蛋白原的親和力明顯增加，結合的纖維蛋白原進一步使血小板發生交聯作用，從而引起血小板聚集，故血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑已成為最有效的抗血小板聚集藥物之一，原因就是它可以阻斷血小板聚集的最后通路[9]。目前專家共識認為血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑-替羅非班可以迅速抗血小板，可作為心血管疾病推薦用藥[10]。且替羅非班在停止注射4 h后，其作用會完全消除，所以可能會較其他抗血小板藥物出血風險更低[11-12]。另外口服阿司匹林會引起血小板減少，從而增加胃腸道及顱內出血的風險，但并未在替羅非班的一系列研究中發現諸如血小板減少等的并發癥[13]。所以說替羅非班較口服抗血小板藥物來說具有起效快、針對性強、安全性高、無用藥途徑限制等優勢[14]。近年來也有關于替羅非班治療PIS的報告，提示其在小血管閉塞的PIS有明顯療效[15]。丁苯酞與天然的左旋芹菜甲素具有相同的結構，為人工合成的消旋正丁基苯酞。動物實驗研究表明，丁苯酞可以通過阻斷缺血性腦卒中所致腦損傷的多個病理環節，抑制神經細胞凋亡，使腦內缺血區的微循環和血流量得以改善，并且具有減輕腦水腫、抗血小板聚集的作用，明顯地縮小了大鼠局部腦缺血的梗死面積[16]。臨床研究結果顯示，丁苯酞能顯著改善中樞神經系統的急性缺血性損傷，明顯降低神經組織花生四烯酸含量，促進內皮細胞產生舒血管因子NO和前列環素I2，抑制中樞神經系統興奮性遞質谷氨酸過度釋放，通過抑制自由基直接阻斷其對神經系統和血管內皮的損傷，通過上述S機制發揮急性缺血性損傷的神經保護作用，控制PIA的發展[16]。

正是因為上述機制，替羅非班、丁苯酞均在PIS治療中發揮著積極作用，而PIS為多種病因和病理機制共同參與的復雜病程，治療的關鍵在于防止血栓進一步發展及斑塊脫落，減輕腦水腫，抑制自由基，開通側支循環，減少炎癥因子釋放，恢復腦血流量等[10-12]，因此如果不同作用機制的藥物聯合治療、協同治療，會取得更好的療效，而目前國內外關于替羅非班、丁苯酞聯用治療PIS鮮有報道。本研究旨在明確替羅非班聯合丁苯酞治療PIS的價值，研究結果顯示，治療組患者治療后的NIHSS評分低于對照組，Barthel評分高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）;治療組患者的臨床治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組患者均未發生嚴重不良反應。提示替羅非班聯合丁苯酞治療PIS效果明確，安全性高，具有潛在的臨床應用價值，但因本研究屬于單中心、小樣本病例觀察，所以關于兩藥治療PIS的安全性和有效性尚需進一步多中心、大樣本臨床試驗去證實。

綜上所述，替羅非班聯合丁苯酞治療PIS的效果較好，安全性高，值得臨床應用推廣。

[參考文獻]

[1]黃鶯，李莉.進展性缺血性腦卒中的研究進展[J]，內蒙古醫科大學學報，2018，40（2）：201-205.

[2]中華醫學會神經病學分會，中華醫學會神經病學分會腦血管病學組.中國急性缺血性腦卒中診治指南.2014[J]中華神經科雜志，2015，48（4）：246-257.

[3]吳福珍，董芳，余萍，等.急性腦梗死靜脈溶栓治療進展[J].現代實用醫學，2018，30（2）：277-278.

[4]李娟，趙芳芳，寧方波，等.急性進展性缺血性腦卒中血管內治療的療效分析[J].中華臨床醫師雜志（電子版），2017， 11（3）：375-378.

[5]Lang SH，Manning N，Armstrong N，et al.Treatment with tirofiban for acute coronary syndrome（ACS）：a systematic review and network analysis[J].Curr Med Res Opin，2012，28（3）：351-370.

[6]屈征，王瑞，李艷玲，等.小劑量阿加曲班聯合阿司匹林治療急性進展性卒中的臨床研究[J].中風與神經疾病雜志 2019，36（6）：552-554.

[7]孔德強，魏向東，王建橋，等.丁苯酞聯合抗血小板藥物治療高齡老年腦梗死的療效觀察[J].臨床與病理雜志，2016， 36（4）：359-363.

[8]郝靜，趙娜，等.替羅非班治療進展性缺血性卒中的療效和安全性觀察[J].解放軍醫學院學報，2017，38（5）：409-413.

[9]王升，劉夢，鄭遠征，等.小劑量替羅非班與雙抗治療進展性腦卒中的療效對比及安全性評價[J].中國實用神經疾病雜志，2017，20（58）：23-25.

[10]劉曉麗，彭萍安.血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病治療的中國專家共識（2016）[J].心肺血管病雜志，2016，35（12）：923-932.

[11]Jovin TG，Chamorro A，Cobo E，et al.Thrombectomy within? 8 hours after symptom onset in ischemic stroke[J].N Engl J Med，2015，372（24）：2296-2306.

[12]Berkhemer OA，Fransen PS，Beumer D，et al.A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke[J].N Engl J Med，2015，372（1）：11-20.

[13]Pan X，Zheng D，Zheng Y，et al.Safety and efficacy of Tirofiban combined with endovascular treatment in acute ischaemic stroke[J].Eur J Neurol，2019，26（8）：1105-1110.

[14]Li W，Lin L，Zhang M.et al.Safety and preliminary efficacy of early Tirofiban treatment after alteplase in acute ischemic stroke patients[J].Stroke，2016，47（10）：2649-2651.

[15]Ciccone A，Motto C，Abraha I，et al.Glycoprotein Ⅱb-Ⅲa inhibitors for acute ischaemic stroke[J].Cochrane Database Syst Rev，2014，（3）：CD005208.

[16]胡巖芳，王建民，劉科，等 .急性進展性腦梗死應用依達拉奉聯合丁苯酞注射液及丁苯酞膠囊序貫治療的療效[J].中國臨床研究，2018，31（3）：393-396.

（收稿日期：2020-04-11）