生酮飲食添加治療112 例兒童藥物難治性癲癇的臨床觀察

查劍，曹芳芳，易招師，李小燕，陳輝，孫小蘭，虞雄鷹，吳華平，陳勇，鐘建民

（江西省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南昌330006）

兒童藥物難治性癲癇（refractory epilepsy，RE）是指規(guī)范應(yīng)用兩種可耐受的抗癲癇藥物,經(jīng)足療程及劑量的單藥或聯(lián)合治療仍有發(fā)作的兒童癲癇，盡管新抗癲癇藥物不斷運(yùn)用于臨床,仍有30%左右的癲癇不能得到控制,許多難治性癲癇患兒伴有認(rèn)知功能遲滯或倒退[1]。 基于此,生酮飲食（ketogenic diet，KD）作為一種飲食療法逐漸被重視及推廣，研究表明其是一種有效的、不良反應(yīng)輕微的、且能改善患兒認(rèn)知功能的療法[2,3]。 我們團(tuán)隊(duì)已在2013 年開始嘗試KD 療法的運(yùn)用，有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)[4]。本研究旨進(jìn)一步評價(jià)KD 添加治療RE 的療效、保留率及安全性， 評價(jià)KD 對患兒認(rèn)知功能的影響，為KD 在RE 臨床治療領(lǐng)域的推廣提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2016 年1 月-2019 年12 月在江西省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科進(jìn)行KD 治療的112 例RE 患兒，本研究經(jīng)江西省兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 病例選擇 入組標(biāo)準(zhǔn)： ⑴確診為RE 的患兒（符合國際抗癲癇聯(lián)盟2010 年的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]）;⑵年齡≥3 月；⑶入組前未接受KD 治療；4)家屬同意進(jìn)行KD 并簽署知情同意書。 排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴患有嚴(yán)重消化、心血管、呼吸、肝臟、泌尿系統(tǒng)或代謝性疾病，不適合KD 者；⑵先天性免疫缺陷病者；⑶有外科手術(shù)治療指征者；退出標(biāo)準(zhǔn)： ⑴患者家屬要求終止治療者；⑵醫(yī)生及治療專家組認(rèn)為患兒不適合繼續(xù)堅(jiān)持治療者； ⑶中途添加其他抗癲癇治療方案者。

1.3 方法 采用深圳捷利康生物科技有限公司生產(chǎn)的生酮系列產(chǎn)品并結(jié)合配餐進(jìn)行KD 治療。⑴入院后完善三大常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血脂等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查及心電圖、 消化道和泌尿系統(tǒng)彩超、腦電圖、智力測試（年齡＜6 歲者完善Gesell 發(fā)育商，年齡≥6 歲者完善韋氏智力測試）等；⑵在原治療方案不變的情況下給予禁食， 監(jiān)測生命體征及血酮、血糖（q8h）；血酮值大于2.0mmol/L 或不能耐受餓或禁食24h 以上者，開始給予生酮飲食（若血糖值低于2.4mmol/L 或有低血糖反應(yīng)者， 給予服用30ml 橙汁。 部分拒食患兒，加用生酮食品或配餐）；密切監(jiān)測生命體征，并記錄治療日記（血糖、血酮值，癲癇發(fā)作的形式和次數(shù)、不良反應(yīng)），治療7d 左右出院；⑶定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、血脂等。 記錄生酮飲食治療前后的癲癇發(fā)作頻率和不良反應(yīng)發(fā)生；⑷治療6 個(gè)月時(shí)復(fù)查智力測試；⑸6 個(gè)月內(nèi)不調(diào)整其他抗癲癇方案。

1.4 隨訪指標(biāo) 以KD 開始前1-2 個(gè)月患兒癲癇發(fā)作的形式及平均頻率作為每月發(fā)作的基數(shù)。⑴隨訪記錄KD 治療后第1、3、6 個(gè)月的發(fā)作頻率，與治療前情況進(jìn)行比較，確定療效等級；⑵統(tǒng)計(jì)KD 治療1、3、6 個(gè)月的保留率，保留率的計(jì)算方法為各個(gè)時(shí)間點(diǎn)仍堅(jiān)持KD 的人數(shù)占總病例數(shù)的百分比；⑶監(jiān)測KD 治療的不良反應(yīng)；⑷記錄患兒終止KD 的時(shí)間并分析原因； ⑸記錄治療6 個(gè)月時(shí)的智力測試結(jié)果。

1.5 療效評價(jià) 參照Engel 分級：Ⅰ級：無發(fā)作；Ⅱ級：治療后癲癇發(fā)作減少≥90%同時(shí)＜100%；Ⅲ級：治療后癲癇發(fā)作≥50%同時(shí)＜90%；Ⅳ級：治療后癲癇發(fā)作減少＜50%或發(fā)作增加；治療后發(fā)作達(dá)到Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級療效者為有效，Ⅳ級為無效。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 本研究數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；本試驗(yàn)中的數(shù)值變量以均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最小值、最大值和構(gòu)成比來表示；療效的評價(jià)運(yùn)用采用配對卡方檢驗(yàn)，并給出相應(yīng)的P 值；發(fā)育商前后比較采用配對t 檢驗(yàn)， 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 112 例難治性癲癇患兒，其中男72例，占64.3%，女40 例，占35.7%；起病年齡1d-8歲3 個(gè)月，平均年齡(17.02±20.58)個(gè)月；入組年齡4月-13 歲4 個(gè)月，平均年齡(44.90±38.25)個(gè)月；癥狀性70 例，占62.5%，隱源性42 例，占37.5%；生酮飲食前用藥種類2-5 種，平均為2.75±0.76；按癲癇類型分類:嬰兒痙攣（infantile spasms，IS）51 例，占45.5%，Dravet 綜合征（Dravet syndrome，DS）11 例，占9.8%，Lennox-Gastaut 綜合征 （Lennox-Gastaut syndrome，LGS）10 例，占8.9%，癲癇伴肌陣攣-失張力發(fā)作（epilepsy with myoclonic-atonic seizures，EMAS）5 例，占4.5%，未明確綜合征35 例，占31.3%。

2.2 保留率 治療1 個(gè)月時(shí)有3 例患兒退出，保留率為97.3%（109/112 例）；治療3 個(gè)月時(shí)有12 例退出，保留率為89.3%（100/112 例）；治療6 個(gè)月時(shí)共有36 例退出，保留率為67.9%（76/112 例）。各癲癇類型各時(shí)間節(jié)點(diǎn)的保留率詳見表1； 治療6 個(gè)月時(shí)，各癲癇類型間保留率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 36 例退出的患兒中有24 例因KD 治療效果為達(dá)到家屬預(yù)期退出，占66.7%（24/36 例）；9 例因家長無法配合退出； 占25.0%（9/36 例）；2 例患兒因營養(yǎng)狀況差，出現(xiàn)反復(fù)感染退出，占5.6%（2/36例）；1 例因經(jīng)濟(jì)條件差退出，占2.8%（1/36 例）。

表1 各個(gè)癲癇類型各時(shí)間節(jié)點(diǎn)的保留率[例（%）]

2.3 療效 治療1 個(gè)月時(shí)有109 例患兒仍堅(jiān)持KD治療， 達(dá)到無發(fā)作的有17 例， 占15.6%（17/109例），有效的72 例，占66.1%（72/109 例）；3 個(gè)月時(shí)有100 例患兒堅(jiān)持KD 治療且未有添加其他治療方案，無發(fā)作的22 例，占22.0%（22/100 例），有效的64 例， 占64.0%（64/100 例），6 個(gè)月時(shí)有76 例患兒堅(jiān)持KD 且未添加其他治療方案，達(dá)到無發(fā)作者有29 例，占38.2%（29/76 例），有效的為63 例，占82.9%（63/76 例）。以癲癇類型分類評價(jià)療效，各組的有效率、無發(fā)作率詳見表2。

2.4 認(rèn)知功能 總共有76 例患兒完成了6 個(gè)月的治療并且完善Gesell 發(fā)育商（DQ）或韋氏智力測試（IQ），其中年齡＜6 歲的有58 例，治療后DQ 為(57.62±10.79)，高于治療前的(55.38±12.09)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （t=2.23，P=0.011）； 年齡≥6 歲的有18例，治療前的IQ 為(57.44±10.79)，也高于治療前的(52.44±12.72), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （t=3.82，P=0.001）。

表2 各癲癇類型各個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)的療效[例（%）]

2.5 不良反應(yīng) 本研究發(fā)現(xiàn)胃腸功能紊亂是KD 最常見的不良反應(yīng)，其中嘔吐23 例（20.5%）、腹瀉17例（15.2%）、便秘12 例（10.7%），經(jīng)調(diào)整飲食方案，癥狀逐漸緩解；厭食25 例（22.3%），經(jīng)加用配餐飲食后改善；8 例(7.14%)患兒出現(xiàn)肺部感染，經(jīng)相應(yīng)抗感染治療癥狀消失；3 例(2.7%)嗜睡患兒經(jīng)2 周左右逐漸適應(yīng)；2 例(1.8%)有尿液結(jié)晶，經(jīng)增加飲水量和枸櫞酸鉀的劑量，2 個(gè)月后復(fù)查結(jié)晶消失；2例(1.8%)患兒因體質(zhì)差反復(fù)感染而給予終止KD。

3 討論

KD 是一種高比例脂肪，適量蛋白質(zhì)，低碳水化合物飲食，自1921 年開始運(yùn)用與RE 的治療，目前有百年歷史，我國于2004 年引入后，目前已有越來越多的醫(yī)療單位開展KD 療法[5]。 我們團(tuán)隊(duì)在2013 年開始KD 治療的初期觀察，但病例數(shù)少。 本研究擬在進(jìn)一步評價(jià)KD 治療RE 的保留率、療效、不良反應(yīng)及對患兒認(rèn)識功能的影響。

保留率方面，KD 剛開始引入國內(nèi)時(shí)， 其保留率不高， 納入299 例RE 的多中心研究中，3、6 個(gè)月的保留率分別為65.9%、44.8%[6]。 隨著KD 的推廣，家長們對其認(rèn)識的加深，依從性也逐漸增加。2019 年王靜等運(yùn)用KD 治療31 例RE 患兒3、6 個(gè)月的保留率分別為87.1%、71.0%[7]； 一薈萃分析總結(jié)國內(nèi)10 余年來KD 治療RE 的文獻(xiàn)， 納入331例 患 兒，KD 治 療1、3、6 個(gè) 月 的 保 留 率 分 別 為93%、80%、70%[8]；我們的研究KD 治療1 個(gè)月時(shí)保留率為97.3%；治療3 月時(shí)保留率為89.3%，治療6個(gè)月時(shí)保留率為67.9%。 與國內(nèi)報(bào)道相比，治療1、3 個(gè)月稍高于既往研究，可能與1)目前家屬對KD的認(rèn)識逐漸加深;2)我們團(tuán)隊(duì)以開展KD 多年，有較為豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)有關(guān)[4,9]。治療6 個(gè)月時(shí)保留率較3 個(gè)月時(shí)下降明顯，稍低于既往研究，分析與我們研究的退出標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)，治療6 個(gè)月內(nèi)即使仍在KD治療若添加其他抗癲癇方案者均給予退組， 不納入保留率計(jì)算； 研究發(fā)現(xiàn)有相當(dāng)部分病例雖治療有效但因未達(dá)預(yù)期加用了其他抗癲癇治療方案。若按各癲癇類型分析，治療6 個(gè)月時(shí)IS 保留率62.7%，DS 保留率81.8%，LGS 保留率60.0%，EMAS保留率80.0%，未明確的保留率71.4%；DS 及LGS的保留率偏高， 但各種癲癇類型間的保留率無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），可能與DS、LGS 的入組病例數(shù)少相關(guān)。 進(jìn)一步分析病例退出的原因，主要是因療效不佳，占66.7%。 也與既往報(bào)道相似[7]。

療效方面， 一項(xiàng)納入了19 個(gè)研究中心1084例患兒的Meta 分析，KD 治療6 個(gè)月時(shí)，約60%的患兒發(fā)作頻率減少了50%以上[10]。 Martin 等[11]和Kossoff 等[12]的研究也得到相似結(jié)論。國內(nèi)的薈萃分析提示1 個(gè)月時(shí)的有效率為57%，3 個(gè)月時(shí)的有效率為68%，6 個(gè)月時(shí)的有效率為76%， 提示有效率有逐漸提高趨勢[5]。 我們的研究在治療1、3、6 月的有效率分別為66.1%（72/109 例）、64.0%（64/100例）、82.9%（63/76 例）， 治療1、6 個(gè)月時(shí)的有效率高于既往研究； 可能與目前KD 方案更為成熟、家屬接受程度提高、IS 占的比重較大有關(guān)；治療3 個(gè)月時(shí)的有效率稍降低， 考慮與我們研究的退出標(biāo)準(zhǔn)相關(guān) （部分患兒在治療3 個(gè)月內(nèi)雖有效但未達(dá)家屬預(yù)期， 已嘗試在外院或自行添加其他抗癲癇方案而成為退出病例）。我們研究中的無發(fā)作率1、3、6 個(gè) 月 時(shí) 分 別 為15.6%（17/109 例）、22.0%（22/100 例）、38.2%（29/76 例），隨著時(shí)間延長而逐漸增高，與既往的報(bào)道相似[6-9]，提示KD 治療RS 達(dá)到無發(fā)作是需一定過程的，隨著治療時(shí)間延長，堅(jiān)持生酮飲食的患兒獲益更大， 有效率與無發(fā)作率均增高。 按各癲癇類型分析，治療6 個(gè)月時(shí)，IS 的有效率為87.5%，無發(fā)作率為46.9%；DS 的有效率為88.9%， 無發(fā)作率為44.4%；LGS 的有效率為83.3%，無發(fā)作率為16.7%；EMAS 的有效率為50.0%,無發(fā)作率為25.0%； 未明確的有效率為80.0%，無發(fā)作率為32.0%。 IS 的有效率、無發(fā)作率與既往研究相似[13]，但本研究DS、LGS、EMAS 病例數(shù)少，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究。

如何提高患兒的認(rèn)知功能也是RE 患兒治療中不可忽視的重任。有研究發(fā)現(xiàn)長期接受KD 治療的患兒，隨著癲癇發(fā)作的減少，患兒生活質(zhì)量有明顯改善，反應(yīng)靈敏度有一定程度的提高，并愿意與父母積極的交流溝通[11-13]。 國內(nèi)朱登鈉等也有類似報(bào)道[14,15]。本研究總共有76 例患兒完成了6 個(gè)月的治療并且完善Gesell 發(fā)育商（DQ）或韋氏智力測試（IQ），其中年齡＜6 歲的有58 例，治療后DQ 為(57.62±10.79)，明顯高于治療前的(55.38±12.09)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.011）；年齡≥6 歲的有18 例，治療前的IQ 為(57.44±10.79)，也高于治療前的(52.44±12.72)；差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001），提示我們KD 治療后患兒發(fā)作減少， 對認(rèn)知功能的影響減少，隨著年齡的增長，認(rèn)知功能有逐漸追趕趨勢。

不良反應(yīng)方面，胃腸道功能紊亂是KD 早期最常見的不良反應(yīng)，與既往報(bào)道相似[8]，經(jīng)過調(diào)整飲食方案等，均可緩解。 厭食者，經(jīng)過加用配餐飲食可好轉(zhuǎn)。 肺部感染、尿液結(jié)晶經(jīng)過相應(yīng)的處理也可緩解，嗜睡患兒一般能夠逐漸適應(yīng)，僅2 例體質(zhì)差患兒出現(xiàn)反復(fù)感染，給予停用KD。 提示我們生酮飲食不良反應(yīng)輕微。

綜上所述，KD 治療兒童RE 有效，不良反應(yīng)輕微，且能提高患兒的認(rèn)知功能，可在臨床推廣。