腎上腺腺瘤型皮質醇增多癥術后對腎功能改善的臨床研究*

張文圣，鄧新喜，盧依剛，李勛鋼，萬濱，張卓，楊洋，陶韜，曾加

（南昌大學附屬九江醫院，九江市第一人民醫院，泌尿外科，九江332000）

皮質醇增多癥是指組織長期受到循環中異常增高的糖皮質激素作用所導致的一種臨床綜合征， 分為促腎上腺皮質激素 （ACTH） 依賴性和ACTH 非依賴性，前者占80%-85%，其中80%是垂體瘤，20%是異位ACTH 綜合征。 ACTH 非依賴性皮質醇增多癥占15%-20%，主要是腎上腺皮質腺瘤和腎上腺皮質癌[1]。 皮質醇增多癥患者典型臨床表現[2]包括滿月臉、水牛背、向心性肥胖、痤瘡、皮膚紫紋、多毛、肌肉無力、月經不凋、骨質疏松和葡萄糖耐量減低等。 而對于原發性腎上腺皮質醇增多癥（PAHC）患者來說，盡管不一定都表現有典型癥狀， 但是長期少量自主分泌的糖皮質激素仍然會導致一些合并癥的存在[3]，包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、胰島素抵抗等代謝性疾病，這些沒有典型庫欣綜合征臨床表現的稱為亞臨床庫欣綜合征（SCS）。 而對于腹腔鏡手術治療腎上腺腺瘤早已經成為治療的“金標準”[4]。

長期過量的糖皮質激素的作用下， 心血管事件和腎功能紊亂發病率明顯升高，是正常人的2-4倍[5]。 有研究發現治療皮質醇增多癥后對其并發癥具有一定的改善作用[6]。 但是到目前為止，對于分泌皮質醇的腎上腺腺瘤術后改善腎功能的研究非常少見[7]。 本研究旨在觀察腎上腺腺瘤型皮質醇增多癥術后腎功能的改善情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院自2017 年3 月至2019年3 月診斷為單側腎上腺腺瘤，且皮質醇分泌增多的患者56 例。 腎上腺腺瘤型皮質醇增多癥的診斷標準[8]：⑴伴或不伴有典型的Cushing，s 綜合征的臨床表現的患者，如向心性肥胖、滿月臉、紫紋、高血壓、糖尿病、高血脂等表現。⑵血皮質醇及24h 尿皮質醇均升高。 血皮質醇正常晝夜分泌節律均消失，大、小劑量地塞米松（正規法、過夜法）抑制試驗均不能被抑制。⑶B 超提示腎上腺圓形或橢圓形腫塊[9]。 CT 平掃+增強提示：腎上腺腺瘤可能[10]。 本實驗獲本院倫理委員會批準，患者均自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：⑴診斷符合腎上腺腺瘤型皮質醇增多癥。 ⑵隨訪時間達12 個月且隨訪內容均完善。⑶無嚴重并發癥。排除標準：⑴合并醛固酮增多癥的患者；⑵存在嚴重腎功能不全；3⑶雙側腎上腺腺瘤； ⑷術前合并嚴重基礎疾病。

1.3 方法 所有入組患者記錄患者年齡、 性別、腫瘤大小、腫瘤左右側、身高、體重、是否合并高血壓、糖尿病、 高脂血癥、 既往口服藥物等臨床基本數據。 入院后完善血皮質醇檢測（8:00 和24:00）、24h尿皮質醇檢測（2d 取平均值）、ACTH 檢測、小劑量地塞米松實驗（1mg 地塞米松）、大劑量地塞米松實驗（8mg 地塞米松）、腎上腺彩超、腎上腺CT 平掃+增強等檢查。 監測血壓、血糖變化，明確重要臟器功能， 均由高年資副主任醫師順利完成腹腔鏡下腎上腺腫瘤切除術。于術后1 個月、6 個月及12 個月分別隨訪腎功能， 其中腎功能檢測項目包括血清中肌酐（sCr）、尿素氮（BUN）、β2 微球蛋白（β2-MG）、胱抑素C（CysC）、tGFR、尿比重、尿蛋白、尿糖。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0 統計學軟件進行分析，定量資料用(均數±標準差)表示，數據服從正態分布且方差齊者， 組間比較采用配對t 檢驗，不服從正態分布者采用秩和檢驗； 定性資料采用百分比表示，組間比較采用卡方檢驗。 當P＜0.05 時，認為差異具有統計學意義。

2 結果

收集56 例病例，其中5 例隨訪丟失，3 例存在嚴重腎功能異常。 本研究最終納入48 例病例，男13 例，女35 例，平均年齡(56.08±10.06)歲（范圍36-72 歲），腫瘤大小平均約(3.03±0.98)cm（范圍1.0-4.3cm），身體質量指數（BMI）平均為(24.87±5.96)kg/m2，腫瘤左右側占比為32:16，合并有高血壓病、糖尿病及高脂血癥的病例數分別占比35/48，30/48，36/48（見表1）。 術后病理均提示為腎上腺皮質腺瘤。 術后隨訪1 個月及6 個月腎功能指標與術前比較未見明顯統計學差異。 術后隨訪12 個月腎功能指標中發現尿素氮 （4.08±1.3；2.7±0.91mmol/L）、β2 微球蛋白（2.3±1.19；1.99±0.87mg/L）、胱抑素C（0.9±0.39；0.75±0.39mg/L）、尿比重（1.013±0.01；1.014±0.01）、尿糖陽性率（14/49；8/49）較術前未見明顯改善，P＞0.05，差異沒有統計學意義。術后隨訪12 個月腎功能指標中肌酐 （92.54±15.96；86.46±12.76umol/L）、tGFR （81.03±12.08；86.87 ±11.72ml/min）、尿蛋白陽性率（18/49；9/40）較術前有明顯改善，P＜0.05，差異有統計學意義（見表2）。

表1 患者臨床基本資料

3 討論

皮質醇增多癥為各種原因引起腎上腺皮質長期分泌過量皮質醇所致病癥的總稱[1]。 皮質醇增多癥的發病率為0.7-2.4/百萬/年，在高血壓人群中皮質醇增多癥占0.5%-1%， 在患有II 型糖尿病的肥胖病人中發病率較高， 在血糖控制不佳且合并高血壓的病人中皮質醇增多癥的發病率可達2%-5%。在女性中更常見[11]。皮質醇增多癥一般起病緩慢，通常經過3.5 年才能獲得診斷。 體內糖皮質激素異常過度分泌會導致一系列內分泌代謝障礙癥候群,包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、胰島素抵抗等代謝性疾病。 在長期過量的糖皮質激素的作用下，心血管事件和腎功能紊亂發病率明顯升高，是正常人的2-4 倍[5]。

表2 手術后腎功能改善情況

糖皮質激素作為皮質醇的主要代表， 其不僅可以通過直接作用影響腎小球及腎小管功能從而導致腎功能受損， 而且還可以間接通過心血管系統影響腎功能[12]。其可能機制為大量內源性糖皮質激素的產生導致了高血壓、增加了心臟輸出量、增加了外周血管的阻力和腎臟的血流量[13]。有研究發現長期的過量糖皮質激素對腎血管阻力明顯增高，從而降低了GFR，并且導致心血管疾病風險增加[14]。而皮質醇增多癥患者往往因高血壓、糖尿病、腎功能不全等代謝性疾病就診后才被確診， 由于長期的高糖皮質激素的作用， 已經導致代謝相關的并發癥。 皮質醇增多癥的治療目標是降低血漿皮質醇水平， 有研究發現治療皮質醇增多癥后對其并發癥具有一定的改善作用[6]，如研究發現皮質醇增多癥患者術后對尿蛋白具有改善作用[15]。但是對于腎上腺腺瘤型皮質醇增多癥患者術后腎功能改善的研究非常少見[7,16]。 故本研究主要目的為觀察后腹腔鏡腎上腺腺瘤切除術后對皮質醇增多癥患者腎功能的改善。

目前臨床上常用于檢查腎功能的指標包括肌酐（sCr）、尿素氮（BUN）、β2 微球蛋白（β2-MG）、胱抑素C（CysC）、tGFR、尿比重、尿蛋白、尿糖等。 血清肌酐濃度可在一定程度上準確反映腎小球濾過功能的損害程度。 當腎實質受到損害時，腎小球的濾過率就會降低。 當濾過率降低到一定程度后，血肌酐濃度才會急劇上升。 本研究發現患者術前和術后1 個月、6 個月、12 個月分別為（92.54±15.96；90.81±14.93；88.73±12.26；86.46±12.76μmol/L），僅在隨訪12 個月時發現差異有統計學差異，而早期隨訪腎功能改善不明顯。 GFR 是單位時間內兩腎生成濾液的量稱為腎小球濾過率， 是目前作為早期檢測雙側分腎功能比較理想的指標， 我院目前計算得到的腎小球濾過率為tGFR。我們發現tGFR術前、 術后1 個月、6 個月和12 個月分別為（81.03 ±12.08；84.02 ±9.85；82.37 ±12.18；86.87 ±11.72 ml/min），同樣觀察到術后12 個月隨訪較術前有統計學差異， 但雙側分腎功能之間的比較未見明顯統計學差異， 可以排除腎功能的改善由單側腎功能影響。 正常尿液中尿蛋白為陰性，陽性多見于：⑴生理性蛋白尿，如劇烈運動后（運動性蛋白尿）、體位變化（體位性蛋白尿）、身體突然受冷暖刺激，或人的情緒激動等； ⑵病理性蛋白尿多見于急性腎小球腎炎、腎病綜合征、腎盂腎炎、慢性腎炎、高血壓腎病、苯中毒等。術前、術后1 個月、6 個月、12個月尿蛋白陽性率分別為（18/49；16/49；13/49；9/40），僅有術后12 個月較術前有明顯統計學差異。盡管尿蛋白存在一定的外界影響， 但是可以間接反應患者術后腎功能得到一定的改善。

當然本研究也存在一定的缺陷。 首先，腎功能的指標檢測受到外界影響因素較多。 如尿比重（SG）：可以間接反復腎臟的稀釋和濃縮功能；血清尿素氮也是反應腎小球濾過率的重要指標。血β2-微球蛋白主要反應近端腎小管吸收功能。 正常尿葡萄糖為陰性，陽性多見于糖尿病、腎性糖尿、顱內高壓、 甲亢、 垂體前葉功能亢進及嗜鉻細胞瘤等，也容易受到外界的影響。 這些腎功能指標中我們隨訪12 個月并未發現有統計學差異。 可能受到外界環境和飲食等影響。 而不依賴外來因素影響，作為一種反映腎小球濾過率變化的理想內源性標志物胱抑素C 在術后12 個月亦未見明顯統計學差異。 盡管這些指標容易受到外界因素影響，但是研究過程中又無法完全控制這些變量因素， 故可能會導致結果受到一定影響。 這就要求實驗設計中盡量排除偏倚，針對單一因素做更多的分析，也許會對治療起到更多的指導意見。 其次，還存在的一些不足包括研究樣本數量不夠、 非隨機對照研究、術后隨訪時間以及排除偏倚等因素。 正因為非常多的影響因素存在， 所以無論是直接反應還是間接的反應腎小球濾過率的這些指標， 只有將其綜合考慮，才更具有說服力。

綜上所述， 本研究得到的結果證實腎上腺腺瘤切除術對治療皮質醇增多癥具有重要意義，而且對患者腎功能具有一定的改善作用， 有利于臨床治療的選擇。

后腹腔鏡腎上腺腺瘤切除術對皮質醇增多癥患者腎功能具有明顯的改善作用， 腎上腺腺瘤切除術是治療皮質醇增多癥比較理想的選擇， 為指導臨床治療提供更加可靠的依據。