三陰性乳腺癌術后含鉑方案輔助化療的療效觀察

徐金發，蔡 清，章秀芳，張建華，童 舟，華高艷，章左林，潘 明

(池州市人民醫院腫瘤內科，安徽 池州 247000)

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，其中三陰性乳腺癌是指雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)和人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)三者均陰性表達的乳腺癌[1]，此類型乳腺癌通常具有侵襲性強、惡性程度高、易出現復發和轉移、生存率低等特點。由于三陰性乳腺癌自身生物學行為的特殊性，又缺乏相關治療靶點，故其很難從內分泌治療和針對HER-2的靶向治療中獲益，而相關臨床指南也尚無規范的標準治療方案?，F有證據證明紫杉類和蒽環類藥物對大多數乳腺癌有較高的反應性，但對三陰性乳腺癌療效欠佳。近年來有學者發現含鉑化療方案可以提高三陰性乳腺癌患者的有效率[2-3]。也有學者認為高強度化療能給三陰性乳腺癌患者帶來更大的獲益[4-5]。我科自2010年開始進行三陰性乳腺癌術后含鉑方案和非含鉑方案輔助化療療效觀察的前瞻性對照研究，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入我院2010年4月至2015年1月收治的女性三陰性乳腺癌患者[ER(-)、PR(-)、HER-2(-或+)]共63例，對于HER-2(++)患者，因我院不能開展進一步檢查，故未納入。所有患者均行乳腺癌改良根治術，術后病理示浸潤性導管癌，免疫組化示ER(-)、PR(-)、HER-2(-或+)。根據術后輔助化療方案的不同將63例患者分為2組，分別為含鉑組和非含鉑組。含鉑組42例：年齡26～69歲，中位年齡49歲；腫瘤位置：左側乳腺26例(61.9%)，右側乳腺16例(38.1%)；臨床分期：Ⅰ期3例，Ⅱ期27例，Ⅲ期12例；Ki-67(+)<30% 4例，Ki-67(+) 30%～50% 10例，Ki-67(+)>50% 28例。非含鉑組21例：年齡35～69歲，中位年齡46歲；腫瘤位置：左側乳腺11例(52.4%)，右側乳腺10例(47.6%)；臨床分期：Ⅰ期3例，Ⅱ期13例，Ⅲ期5例；Ki-67(+)<30% 3例，Ki-67(+) 30%～50% 6例，Ki-67(+)>50% 12例。2組患者年齡、腫瘤位置、臨床分期、Ki-67(+)比例等基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法含鉑組給予TAP化療方案：紫杉醇110～135 mg/m2，靜脈滴注，d1；多柔比星20～30 mg/m2或表柔比星50 mg/m2，靜脈滴注，d1；順鉑40～50 mg/m2，靜脈滴注，d1～3；21 d為1周期，化療后給予粒細胞集落刺激因子預防不良反應。非含鉑組21例主要接受以下4種方案。TA化療方案：紫杉醇135～175 mg/m2，靜脈滴注，d1；多柔比星50～60 mg/m2或表柔比星75～90 mg/m2，靜脈滴注，d1；21 d為1周期。NA化療方案：長春瑞濱25 mg/m2，靜脈滴注，d1,8；多柔比星50～60 mg/m2，靜脈滴注，d1；21 d為1周期。AC-T化療方案：多柔比星60 mg/m2，靜脈滴注，d1；環磷酰胺600 mg/m2，靜脈滴注，d1；21 d為1周期，共4周期；序貫多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，d1；21 d為1周期，共4周期。單藥卡培他濱化療方案：卡培他濱1 250 mg/m2，靜脈滴注，d1～14，21 d為1周期。2組中腫塊大于5 cm和(或)腋窩淋巴結轉移患者給予胸壁及腋窩、鎖骨上區放療，總劑量50 Gy?；颊呋熐熬M行血常規、心電圖、心肌酶譜、肝功能、腎功能和腫瘤標志物檢測等?；熐敖o予5-羥色胺受體拮抗劑預防胃腸道反應，地塞米松預防過敏反應。

1.3 療效和不良反應評價采用體格檢查結合輔助檢查方式評估。化療期間在2、4及6周期化療后各復查，隨訪過程中，術后1～2 a每3個月復查，術后3～4 a每6個月復查，術后5 a及以上每年復查。復查方法主要采用腫瘤標志物檢測及胸腹部計算機斷層掃描(CT)檢查，必要時結合CT給予某些部位磁共振成像檢查及單光子發射計算機斷層掃描檢查評估。觀察2組患者的1、3、5 a疾病無進展生存率及總生存率?；颊呒膊o進展生存率定義為從入組化療結束到某個時間內出現首次復發和(或)轉移患者的比例?；颊呖偵媛识x為從入組化療結束到某個時間內出現死亡患者的比例，且死亡原因為乳腺癌。隨訪主要通過電話、微信等方式隨訪。按照WHO抗腫瘤藥物不良反應的分級標準進行不良反應評價，分為0～Ⅳ度，主要包括血液學毒性、胃腸道反應、脫發、心臟損傷、肝功能異常、腎功能異常等。

2 結果

2.1 2組三陰性乳腺癌患者疾病無進展生存情況和總生存情況比較含鉑組42例患者中1例Ⅱa期患者因第1周期化療時出現紫杉醇過敏而退出，余41例患者共完成238周期化療，平均每例患者化療5.8周期，且完成了5 a隨訪。41例患者中共5例患者出現復發和(或)轉移，包括4例Ⅲ期患者(1例患者化療結束后13個月出現胸壁復發，化療結束后4.7 a因乳腺癌死亡；1例患者化療結束后16個月出現肺轉移，化療結束后2.9 a因乳腺癌死亡；1例患者化療結束后8個月出現局部胸壁復發，化療結束后2.6 a因乳腺癌死亡；1例患者化療結束后10個月出現多發轉移，化療結束后2.5 a因乳腺癌死亡)和1例Ⅱ期患者(化療結束后14個月出現肺轉移，目前在姑息治療中)。1 a疾病無進展生存率95.1%、總生存率100.0%，3 a疾病無進展生存率87.8%、總生存率92.7%，5 a疾病無進展生存率87.8%、總生存率90.2%。非含鉑組21例患者術后共完成122周期化療，平均每例患者化療58周期，且完成了5 a隨訪。9例患者出現復發轉移，其中8例患者病情進展死亡。復發死亡病例中5例為Ⅲ期患者，4例為Ⅱ期患者。1 a疾病無進展生存率71.4%、總生存率95.2%，3 a疾病無進展生存率61.9%、總生存率76.2%，5 a疾病無進展生存率57.1%、總生存率57.1%。2組患者生存分析情況見圖1、2。

圖1 2組三陰性乳腺癌患者的疾病無進展生存曲線比較

圖2 2組三陰性乳腺癌患者的總生存曲線比較

2.2 2組三陰性乳腺癌患者不良反應發生情況比較含鉑組41例和非含鉑組21患者可行不良反應評估，主要不良反應包括血液學毒性、胃腸道反應等，多為Ⅰ、Ⅱ度，患者均可耐受。見表1。

表1 2組三陰性乳腺癌患者不良反應發生情況比較

3 討論

乳腺癌是世界范圍內女性最為常見的惡性腫瘤，約占女性惡性腫瘤的25%[6]。三陰性乳腺癌是乳腺癌的一個亞型，歐美國家發病率約占乳腺癌的15%[1]。三陰性乳腺癌好發于絕經前年輕女性，確診時多數分期較晚，容易發生內臟器官等遠處轉移。該類患者由于ER、PR陰性，所以對內分泌治療無反應；因HER-2也是陰性，抗HER-2靶向治療也不敏感。這使得化療成為三陰性乳腺癌治療手段中不可或缺的重要組成部分。

目前三陰性乳腺癌在術后輔助治療方面尚無統一的診療指南。Hayes等[7]進行的CALGB9344研究結果表明，AC-T化療方案可以明顯改善淋巴結陽性乳腺癌患者的無病生存情況，亞組分析顯示激素受體陰性患者獲益更大。Citron等[8]進行的CALGB9741試驗探討了AC-T化療方案在淋巴結陽性乳腺癌患者輔助治療中的作用，同樣亞組分析顯示，三陰性乳腺癌患者的治療效果更佳。故目前臨床上多數指南包括將蒽環類和紫杉醇類藥物納入三陰性乳腺癌化療方案已基本達成共識。但也有不少研究報道鉑類藥物對三陰性乳腺癌也有較好療效[9]。Sirohi等[10]報道三陰性乳腺癌應用聯合鉑類藥物方案新輔助化療，其完全緩解率達88%，明顯高于非三陰性乳腺癌的51%。對于晚期乳腺癌患者，三陰性乳腺癌應用聯合鉑類藥物方案的總有效率為41%，非三陰性乳腺癌的總有效率為31%，盡管2組患者的總生存情況差異不明顯，但三陰性乳腺癌患者的疾病無進展生存期顯著延長6個月，而非三陰性乳腺癌患者僅為4個月。國內有學者應用紫杉醇聯合鉑類治療轉移的三陰性乳腺癌患者，結果發現順鉑為基礎的聯合化療方案不僅有較高的緩解率，且顯著提高了疾病無進展生存時間和總生存時間[11]。一項Meta分析[12]發現，與非三陰性乳腺癌相比，接受了以鉑類為基礎的新輔助化療的三陰性乳腺癌患者的完全緩解率增加了2倍。目前將鉑類藥物用于三陰性乳腺癌越來越成為大家探索的熱點，但是目前鉑類藥物用于三陰性乳腺癌的作用機制尚未完全明確，有待于進一步探究。Haffty等[13]報道，三陰性乳腺癌對于鉑類藥物較為敏感，可能與三陰性乳腺癌的乳腺癌易感基因1(BRCA1)突變比例高有關。正常的BRCA1基因可通過DNA損傷修復機制修復化療藥物損傷后的DNA，導致化療藥物耐藥，而BRCA1基因突變后DNA損傷修復障礙。大量的臨床前期數據表明由于BRCA1相關的DNA修復機制缺陷，三陰性乳腺癌可能對使DNA雙鏈交聯而損害DNA的藥物敏感，例如鉑類[14]。Silver等[15]的一項順鉑用于三陰性乳腺癌新輔助化療的研究結果表明，22%的三陰性乳腺癌患者在使用單藥順鉑新輔助化療后達到完全緩解，50%的患者對于順鉑的新輔助化療有良好效果，其中有一部分沒有發生BRCA1突變的患者也能夠從順鉑單藥治療中獲益。

目前，鉑類抗腫瘤藥物在三陰性乳腺癌化療中的應用還存在爭議，在新輔助治療中已顯示出較好的療效。但仍缺乏其在三陰性乳腺癌輔助治療中的循證醫學證據，但已有部分專家建議，可在BRCA1突變的三陰性乳腺癌患者中應用含鉑類化療方案。

本研究結果顯示：含鉑組42例患者的1 a疾病無進展生存率、總生存率分別為95.1%、100.0%，3 a疾病無進展生存率、總生存率分別為87.8%、92.7%，5 a疾病無進展生存率、總生存率分別為87.8%、90.2%。非含鉑組21例患者的1 a疾病無進展生存率、總生存率分別為71.4%、95.2%，3 a疾病無進展生存率、總生存率分別為61.9%、76.2%，5 a疾病無進展生存率、總生存率分別為57.1%、57.1%。2組主要不良反應均為可耐受的血液學毒性和胃腸道反應。

綜上所述，三陰性乳腺癌術后輔助化療采用含鉑方案療效優于非含鉑方案，且安全性良好。但由于入組病例數不多，仍然很難確定三陰性乳腺癌含鉑藥物輔助化療的地位。