VAD方案與BCD方案化療對多發性骨髓瘤患者血液指標、骨代謝調節因子水平的影響

歐陽賢鳳 羅萍 胡飛 晏建國 江煒 李金鳳

【摘要】 目的：探討VAD方案與BCD方案化療對多發性骨髓瘤（MM）患者血液指標、骨代謝調節因子水平的影響。方法：選擇2017年7月-2019年6月于本院治療的MM患者76例，按隨機數字表法將其分為對照組與觀察組，各38例。對照組進行VAD方案化療，觀察組進行BCD方案化療。比較兩組治療前后血液指標、骨代謝調節因子指標及不良反應發生情況。結果：治療后，觀察組β2-微球蛋白（β2-MG）、血清單克隆蛋白（M蛋白）、抗酒石酸酸性磷酸酶及堿性磷酸酶（TRACP-5b）及核因子κB受體活化因子配體（RANKL）均低于對照組（P<0.05）;兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：BCD方案化療能夠改善MM患者血液指標及骨代謝調節因子，效果確切，臨床應用安全性較高。

【關鍵詞】 多發性骨髓瘤 VAD BCD

Effects of VAD and BCD Chemotherapy on Blood Indexes and Bone Metabolism Regulators in Patients with Multiple Myeloma/OUYANG Xianfeng， LUO Ping， HU Fei， YAN Jianguo， JIANG Wei， LI Jinfeng. //Medical Innovation of China， 2020， 17（28）： 0-046

[Abstract] Objective： To investigate the effects of VAD and BCD chemotherapy on blood indexes and bone metabolism regulators in patients with multiple myeloma （MM）. Method： A total of 76 MM patients treated in our hospital from July 2017 to June 2019 were selected. They were divided into control group and observation group， 38 cases in each group. The control group treated with VAD chemotherapy， and the observation group treated with BCD chemotherapy. Blood indexes， bone metabolism regulators and adverse reactions of the two groups were compared before and after treatment. Result： After treatment， β2-microglobulin （β2-MG）， serum monoclonal protein （M protein）， anti-tartrate acid phosphatase and alkaline phosphatase （TRACP-5b） and nuclear factors κB receptor activating factor ligand （RANKL） in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： BCD chemotherapy can improve blood indexes and bone metabolism regulators in patients with MM， with accurate effect and high safety in clinical application.

[Key words] Multiple myeloma VAD BCD

First-authors address： The First Peoples Hospital of Jiujiang City， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.28.011

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）作為常見血液系統惡性腫瘤，以骨髓中漿細胞惡性增殖、M蛋白大量分泌為主要特征，患者多伴有骨痛、貧血及感染等癥狀[1-2]。MM無法治愈，臨床治療仍以化療為主，其中VAD方案（長春新堿、多柔比星、地塞米松）作為MM治療中經典化療方案，持續靜脈滴注多柔比星、長春新堿，可將腫瘤細胞滅活，但VAD方案治療中疾病完全緩解率不佳[3-4]。近年來有研究指出，含硼替佐米的化療方案有助于提升MM控制效果，但目前針對VAD方案與BCD方案（硼替佐米、環磷酰胺、地塞米松）化療治療MM相關研究報道較少[5]。鑒于此，本研究將觀察VAD方案與BCD方案化療對MM患者血液指標與骨代謝調節因子水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年7月-2019年6月于本院治療的MM患者76例。納入標準：符合《中國多發性骨髓瘤診治指南》MM診斷標準[6];國際分期系統分期Ⅰ～Ⅲ期;均首次接受化療治療;可耐受VAD方案、BCD方案化療;精神狀態良好。排除標準：合并其他部位惡性腫瘤;預估生存期<3個月;伴有急、慢性感染或嚴重基礎疾病;存在免疫性疾病，且接受過免疫調節劑治療。按隨機數字表法分為對照組與觀察組，各38例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 對照組進行VAD方案化療。持續靜脈滴注0.4 mg/（m2·d）長春新堿（生產廠家：海正輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20043326，規格：1 mg）、9 mg/（m2·d）多柔比星[生產廠家：深圳萬樂藥業有限公司，批準文號：國藥準字H44024360，規格：50 mg（按C27H29NO11·HCl計）]24 h，連續4 d;第1～4、9～12、17～20天靜脈滴注40 mg/d地塞米松（生產廠家：遂成藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H41021254，規格：1 mL︰2 mg），1個周期為21 d，持續治療4個周期。觀察組進行BCD方案化療，第1、4、8、11 d靜脈注射1.3 mg/（m2·d）硼替佐米（生產廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20183102，規格：1.0 mg）;第1、4、8、11天靜脈注射400 mg/（m2·d）環磷酰胺[生產廠家：浙江海正藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20093391，規格：0.1 g（以C7H15C12N2O2P計）];第1～2、4～5、8～9、11～12天靜脈注射20 mg/d地塞米松，1個周期21 d，連續治療4個周期。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）血液指標。治療前、治療4個周期后采集兩組空腹靜脈血，分別通過免疫比濁法、免疫固定電泳法測定β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）與血清單克隆蛋白（M蛋白）水平，檢測試劑盒分別由廣州市盛仕源貿易有限公司、法國Sebia公司提供。（2）骨代謝調節因子。治療前與治療4個周期后采集兩組空腹靜脈血，通過酶聯免疫吸附法測定抗酒石酸酸性磷酸酶及堿性磷酸酶（tartrate resistant acid phosphatase-5b，TRACP-5b）與核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor kappa B ligand，RANKL），檢測試劑盒由美國RD公司提供。（3）不良反應。包括乏力、消化道反應、外周神經毒性反應、感染及血液學毒性。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男23例，女15例;年齡42～75歲，平均（58.91±5.10）歲;病程2～8個月，平均（4.15±0.37）個月;MM分型：IgG型18例、IgA型10例、λ輕鏈型5例、κ輕鏈型5例。對照組男20例，女18例;年齡42～76歲，平均（58.94±5.12）歲;病程2～10個月，平均（4.18±0.34）個月;MM分型：IgG型17例、IgA型11例、λ輕鏈型7例、κ輕鏈型3例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后β2-MG與M蛋白水平比較 治療前，兩組β2-MG與M蛋白水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組β2-MG與M蛋白水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后TRACP-5b與RANKL水平比

較 治療前，兩組TRACP-5b與RANKL水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組TRACP-5b與RANKL水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組不良反應發生情況比較 兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（字2=0.317，P=0.574），見表3。

3 討論

MM好發于中老年人群，其發生率約占血液系統惡性腫瘤的10%～15%[7]。MM發生機制與骨髓微環境中血管內皮系統具有密切聯系，易損傷相關靶器官，且若未能及時接受診治將破壞骨組織[8]。自體干細胞移植為MM治療核心，但由于多數患者發病年齡偏大及手術條件限制，臨床進一步推廣受限[9]?；煘镸M治療中常用方法，其中VAD方案化療使用最為普遍，具有起效快速、價格低廉及用于腎功能不全患者中無須減量等優勢，但經臨床實踐發現，VAD方案化療治療MM總體效果有限[10-11]。

近年來蛋白酶體抑制劑等新藥不斷研發，硼替佐米作為蛋白酶體抑制藥，已成為新型腫瘤靶向治療藥物，并多與環磷酰胺、地塞米松聯合用藥[12-13]。本研究結果顯示，治療后觀察組β2-MG、M蛋白、TRACP-5b、RANKL水平均低于對照組（P<0.05），兩組不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），由此可見，與VAD方案化療相比，BCD方案化療有助于調節MM患者血液指標及骨代謝調節因子，促進骨功能恢復，且不良反應并未增加。分析原因可能為硼替佐米作為雙肽基硼酸鹽類似物，可選擇性結合蛋白酶體活性位點蘇氨酸，對胰蛋白酶、糜蛋白酶活性進行抑制，促使細胞核因子κB釋放、活化被抑制，降低細胞抗凋亡蛋白水平，促使腫瘤細胞凋亡;同時該藥物將對血管內皮細胞、新生血管形成發揮抑制作用，阻斷癌細胞血液供應，進而導致細胞凋亡[14-15]。且硼替佐米經肝臟代謝，并未增加腎臟負擔，可減少β2-MG堆積，減輕腎臟損傷，而將硼替佐米、環磷酰胺、地塞米松聯合使用將發揮協同抗腫瘤效果，增強化療作用[16-17]。經研究發現，MM患者將出現M蛋白過量生成現象，導致重鏈、輕鏈蛋白合成失衡，損傷腎小管及腎功能，β2-MG屬于一種小分子球蛋白，由血小板、淋巴細胞、多形核白細胞產生，為評估腎小球濾過功能重要指標[18-19]。TRACP-5b與RANKL為骨形成重要調節因子，TRACP-5b能夠反映骨破壞及骨吸收程度，而RANKL將促使破骨細胞活性被激活，促使破骨細胞增殖、分化[20]。

綜上所述，MM患者選取BCD方案化療有助于改善血液指標，抑制骨破壞，促進骨形成，且未增加不良反應。

參考文獻

[1]張賀洋，于錦香，李艷.多發性骨髓瘤克隆演變一例報道并文獻復習[J].中國全科醫學，2016，19（17）：2110-2112.

[2]冶秀鵬，包慎，郭瑩，等.7例少見類型多發性骨髓瘤及文獻復習[J].重慶醫學，2019，48（3）：394-396.

[3]駱林勝，林潔，丁香翠，等.VP與VAD方案治療多發性骨髓瘤患者化療后感染的研究[J].中華醫院感染學雜志，2016，26（9）：2088-2089，2095.

[4]湯紅霞，王夢影，庹婧，等.艾迪注射液聯合VAD化療方案治療多發性骨髓瘤患者的效果[J].中國醫藥導報，2018，15（25）：67-70，74.

[5]馬亞男，孫中偉，王順業，等.低劑量硼替佐米聯合環磷酰胺治療多發性骨髓瘤的效果觀察[J].山東醫藥，2016，56（10）：52-53.

[6]中國醫師協會血液科醫師分會，中華醫學會血液學分會.中國多發性骨髓瘤診治指南（2013年修訂）[J].中華內科雜志，2013，52（9）：791-795.

[7]韋中玲，黃來全，蔣藝枝，等.自體造血干細胞移植治療IgD型多發性骨髓瘤并發心源性休克1例[J].皖南醫學院學報，2019，38（2）：202-204.

[8]李燕，李靜，楊潔，等.多發性骨髓瘤骨髓病理檢測血管內皮生長因子的表達情況[J].河北醫藥，2016，38（8）：1136-1139.

[9]王婷，劉輝，李江濤，等.30例自體外周造血干細胞移植治療多發性骨髓瘤的療效及預后因素評價[J].中國腫瘤臨床，2015，42（1）：24-27.

[10]黃毅.三氧化二砷聯合VAD方案治療難治復發性多發性骨髓瘤的臨床效果觀察[J].中國綜合臨床，2017，33（12）：1105-1107.

[11]姜薇，潘亞寧，王冬梅.不同化療方案對多發性骨髓瘤患者血清sICAM-1、sVCAM-1、Treg及預后的影響[J].臨床誤診誤治，2019，32（7）：29-33.

[12]曹紅花，吳娜，賀鳴，等.皮下注射硼替佐米為主化療方案治療多發性骨髓瘤[J].昆明醫科大學學報，2019，40（5）：49-52.

[13]沈靜，廖愛軍，楊威，等.硼替佐米每周兩次與每周一次治療初診多發性骨髓瘤的療效和安全性比較[J].中華血液學雜志，2017，38（8）：725-727.

[14]韓娜，李勇華，高飏，等.硼替佐米聯合環磷酰胺及地塞米松方案治療多發性骨髓瘤[J].實用醫學雜志，2019，35（3）：440-444，448.

[15]陳中磊，周進，徐海燕.不同劑量硼替佐米聯合阿霉素及地塞米松治療多發性骨髓瘤的療效及安全性分析[J].腫瘤藥學，2019，9（4）：603-606，611.

[16]張婷，馬永超，楊莉莉，等.基于硼替佐米的BAD、BCD和BRD化療方案治療初治多發性骨髓瘤的療效和安全性[J].中國臨床研究，2019，32（4）：504-508.

[17]郭彩玲.硼替佐米聯合地塞米松、沙利度胺治療多發性骨髓瘤的臨床研究[J].中國醫刊，2019，54（12）：1376-1379.

[18]肖明鋒，劉基鐸，袁晴，等.實驗室指標在多發性骨髓瘤辨證分型中的應用[J].廣州中醫藥大學學報，2018，35（1）：55-62.

[19]吳曉穎，施菊妹，陶怡，等.IGF-Ⅰ、β2-MG和SF在多發性骨髓瘤患者中的診斷價值及其與臨床分期的關系[J].中國實驗血液學雜志，2018，26（3）：802-806.

[20]岑嶺，姜玉，張修文，等.60例老年多發性骨髓瘤的細胞遺傳學改變與VEGF及TRacp-5b水平的相關性[J].中華醫學遺傳學雜志，2016，33（5）：602-605.

（收稿日期：2020-03-18） （本文編輯：田婧）