低劑量潑尼松聯合嗎替麥考酚酯治療IgA腎病的效果分析

黃宇靜 伍錦泉 黃力 黃佳麗 陳玉平

【摘要】 目的：分析低劑量潑尼松+嗎替麥考酚酯治療IgA腎病的效果。方法：選取本院2016年7月-2019年7月收治的78例IgA腎病患者，采取隨機分組表法分為兩組，每組39例。參照組給予低劑量潑尼松+環磷酰胺治療，試驗組給予低劑量潑尼松+嗎替麥考酚酯治療，對比兩組臨床療效、腎臟纖維化指標、血清TGF-β1、TNF-α水平及不良反應。結果：試驗組臨床總有效率（94.87%）明顯高于參照組（71.79%），試驗組治療6個月后血清TIMP-1、LN、C-Ⅳ、TGF-β1、TNF-α水平均明顯低于參照組，試驗組不良反應發生率（5.13%）明顯低于參照組（25.64%），差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：低劑量潑尼松+嗎替麥考酚酯可有效降低IgA腎病患者尿蛋白定量，改善腎功能，抑制TGF-β1、TNF-α高表達狀態，且不良反應較少，值得借鑒。

【關鍵詞】 潑尼松 嗎替麥考酚酯 IgA腎病 腎纖維化 轉化生長因子-β1 腫瘤壞死因子-α

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.22.005 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2020）22-00-03

[Abstract] Objective： To analyze the effects of Low-dose Prednisone+Mycophenolate Mofetil in patients with IgA nephropathy. Method： A total of 78 patients with IgA nephropathy admitted in our hospital from July 2016 to July 2019 were randomly divided into two groups， 39 cases in each group. The reference group was treated with low-dose Prednisone+Cyclophosphamide. The experimental group was treated with low-dose Prednisone+Mycophenolate Mofetil. The clinical efficacy， renal fibrosis index， serum TGF-β1， TNF-α levels， and adverse reactions were compared between the two groups. Result： The total clinical effective rate （94.87%） in the experimental group was significantly higher than that in the reference group （71.79%）; after 6 months of treatment， the serum TIMP-1， LN， C-Ⅳ， TGF-β1， and TNF-α levels were significantly lower in the experimental group than those in the reference group; and the incidence of adverse reactions in the experimental group （5.13%） was significantly lower than that in the reference group （25.64%）; the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Low-dose Prednisone+Mycophenolate Mofetil can effectively reduce the urinary protein quantification， improve renal function， and inhibit the high expression of TGF-β1 and TNF-α in patients with IgA nephropathy.

[Key words] Prednisone Mycophenolate Mofetil IgA nephropathy Renal fibrosis Transforming growth factor-β1 Tumor necrosis factor-α

First-authors address： The First Peoples Hospital of Zhaoqing， Zhaoqing 526020， China

IgA腎病主要是由于腎小球系膜區域以IgA為主要成分的免疫復合物沉積，多見于青壯年男性，具體表現為鏡下血尿、肉眼血尿，病情易反復發作，患者普遍存在不同程度腎功能不全、尿蛋白[1-2]。既往有研究表明，TGF-β1、TNF-α參與了IgA腎病發生、發展，與患者病情嚴重程度呈正相關性[3]。潑尼松是臨床治療IgA腎病的基礎藥物，往往需要聯合其他藥物治療，不同聯合給藥方案所取得的可行性、安全性均存在一定差異?；诖?，本文為進一步探究IgA腎病治療中低劑量潑尼松聯合嗎替麥考酚酯對腎纖維化及血清TGF-β1、TNF-α水平的影響，選取本院2016年7月-2019年7月收治的78例IgA腎病患者，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2016年7月-2019年7月收治的78例IgA腎病患者，診斷標準：均符合《原發性IgA腎病診治循證指南（2016）解讀》中對“IgA腎病”診斷標準[4]。納入標準：（1）年齡在18歲以上;（2）均為首次發病;（3）具備正常溝通、交流能力;（4）24 h尿蛋白>2 000 mg。排除標準：（1）處于妊娠及哺乳期女性;（2）中途死亡或從本項研究退出;（3）合并血液、免疫、內分泌系統疾病;（4）對本文涉及藥物過敏;（5）合并惡性腫瘤;（6）合并腦出血等疾病;（7）重大臟器功能衰竭;（8）近期存在重大腎臟手術史;（9）存在酒精、藥物依賴史、濫用史?；颊呒凹覍倬押炇鹋c本項研究有關的知情同意書，醫院倫理委員會已批準本項研究。采用隨機分組表法將患者分為兩組，每組39例。試驗組：女12例，男27例;年齡28～79歲，平均（53.52±2.14）歲;病程1～6年，平均（3.52±0.44）年;Lee分級：14例Ⅱ級，25例Ⅲ級;體重46～82 kg，平均（64.52±3.17）kg。參照組：女14例，男25例;年齡29～78歲，平均（53.54±2.12）歲;病程2～5年，平均（3.53±0.42）年;Lee分級：15例Ⅱ級、24例Ⅲ級;體重48～80 kg，平均（64.54±3.15）kg。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），有可比性。

1.2 方法

所有患者入院后均給予利尿、降低尿蛋白、抗凝、降壓等基礎治療。

參照組采用低劑量潑尼松+環磷酰胺方案治療。給予潑尼松（規格：5 mg×100片;國藥準字H44020682;生產廠家：廣東華南藥業集團有限公司）0.5 mg/（kg·d），口服，用藥14 d后，劑量每周遞減5～10 mg，直至10 mg/d，1次/d;給予注射用環磷酰胺（規格：0.2 g×10瓶/盒;國藥準字H14023686;生產廠家：山西普德藥業股份有限公司）0.4 g，溶于500 ml 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，隔日1次。

試驗組采用低劑量潑尼松+嗎替麥考酚酯方案治療。給予潑尼松0.5 mg/（kg·d），口服，用藥14 d后，劑量每周遞減5～10 mg，直至10 mg/d，1次/d;給予嗎替麥考酚酯（規格：0.25 g×40粒;國藥準字H20080819;生產廠家：邛崍天銀制藥有限公司），口服，0.5 g/次，2次/d。

兩組用藥時間均為6個月。

1.3 觀察指標及評價標準

對比兩組臨床療效、腎臟纖維化指標、血清TGF-β1、TNF-α水平及不良反應。（1）臨床療效具體判定標準。尿蛋白定量降低≥50%為顯效;尿蛋白定量降低≥20%且<50%為有效;尿蛋白定量降低20%以下為無效[5]。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。（2）腎臟纖維化指標、血清TGF-β1、TNF-α水平。抽取3 ml外周靜脈血，以3 000 r/min速率離心處理10 min，分離血清，以全自動生化分析儀（型號：BIOBASE;生產企業：山東博科生物產業有限公司）檢測LN（層粘連蛋白）、TIMP-1（基底金屬蛋白酶組織抑制劑-1）、C-Ⅳ（Ⅳ型膠原），以ELISA（酶聯免疫吸附法）檢測TGF-β1（轉化生長因子-β1）、TNF-α（腫瘤壞死因子-α）。（3）不良反應。統計皮疹、胃腸道反應、白細胞減少、肝功能異常發生率。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 26.0統計學軟件進行分析和處理，腎臟纖維化指標、血清TGF-β1、TNF-α水平等計量資料以（x±s）表示，治療前后組內比較采用配對t檢驗，治療前后組間比較采用獨立樣本t檢驗，采用t檢驗，臨床療效等計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

試驗組臨床總有效率（94.87%）明顯比參照組（71.79%）高，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組腎臟纖維化指標比較

治療前兩組腎臟纖維化指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療6個月后，試驗組血清TIMP-1、LN、C-Ⅳ含量均明顯低于參照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組血清TGF-β1、TNF-α水平比較

治療前，兩組血清TGF-β1及TNF-α水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療6個月后，試驗組均明顯比參照組低，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組不良反應發生情況比較

試驗組不良反應發生率（5.13%）明顯比參照組（25.64%）低，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

3 討論

IgA腎病屬于系統自身免疫性疾病，具有發病率高、病情發展速度快、死亡率高等特點[6]。據不完全統計，在腎小球疾病中IgA腎病發生率占20%～50%[7]。目前，臨床對于該病的發病機制尚不明確，普遍認為該病的發生與環境、免疫、遺傳等有著極為密切的聯系[8]。IgA腎病具體表現為鏡下或肉眼血尿反復發作，同時伴有腰痛、低熱、腹痛、蛋白尿等癥狀，部分患者會出現高血壓、水腫及腎功能不全等[9]。IgA腎病如果治療方法不當或不及時，極易引發腎功能衰竭，需要接受長期腎臟替代治療[10]。潑尼松聯合給藥是目前臨床治療IgA腎病的主要手段，但由于環磷酰胺抗腎臟纖維化效果一般，且不良反應較多，具有一定的局限性。

既往有研究表明，IgA腎病是TIMP-1、LN、C-Ⅳ等諸多細胞因子共同作用的結果，腎臟組織纖維化會導致腎功能進行性減退，增加尿蛋白定量，極易發展成為腎衰竭[11]。本研究示：臨床總有效率試驗組（94.87%）明顯比參照組（71.79%）高，治療6個月后試驗組血清TIMP-1、LN、C-Ⅳ含量均明顯比參照組低（P<0.05）。提示IgA腎病治療中低劑量潑尼松+嗎替麥考酚酯方案尿蛋白定量，改善腎臟功能。分析如下：潑尼松是臨床常用的糖皮質激素，對結締組織增生具有顯著的抑制作用，可有效降低細胞膜通透性及毛細血管壁通透性，抑制組胺等物質釋放，在調節蛋白質、脂肪及糖合成、代謝方面具有重要作用。嗎替麥考酚酯具有非競爭性、可逆性、選擇性、高效性，可降低細胞表面黏附因子分泌量，抑制纖維母細胞、內皮細胞、血管平滑肌增生，減輕腎臟受損程度，抑制腎小球纖維化，改善腎臟內環境，防止腎小球硬化或延緩疾病進展速度[12-13]。另外，嗎替麥考酚酯可誘導NO（一氧化氮）合成酶生成，對腎小球具有一定的保護作用。

TGF-β1具有調節細胞分化、生長、凋亡的作用，血清TGF-β1高表達，也是導致IgA腎病患者病情加重的重要因素之一[14]。TNF-α是IgA腎病炎癥反應發展中極為重要的一種炎癥介質，會改變骨架以及腎小球系膜細胞形態，刺激黏附因子表達、系膜細胞增殖以及纖維細胞增生，同時參與了肉眼血尿、蛋白尿發生、發展中[15]。本研究示：治療6個月后試驗組血清TGF-β1、TNF-α水平均明顯低于參照組（P<0.05）。提示低劑量潑尼松+嗎替麥考酚酯可有效抑制IgA腎病患者機體血清TGF-β1等因子高表達。分析如下：嗎替麥考酚酯是一種新型的免疫抑制劑，給藥之后經酶降解，可生成麥考酚酸，在麥考酚酸的作用下，對次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶的生物活性及選擇性較高，可降低淋巴細胞增殖水平、抑制鳥嘌呤核苷酸，抑制B淋巴細胞及T淋巴細胞生成，極大地減輕了IgA腎病患者機體炎癥反應。

本研究顯示，試驗組不良反應發生率（5.13%）明顯較參照組（25.64%）低（P<0.05）。提示嗎替麥考酚酯不良反應發生率相對于環磷酰胺更低。分析如下：以小劑量潑尼松給藥，可有效降低潑尼松不良反應發生率，但環磷酰胺給藥后更容易出現胃腸道反應等不良反應，而嗎替麥考酚酯較少，故試驗組治療期間不良反應較少，耐受性更強，一旦出現上述不良反應，不必過于擔心，停藥后即可自行恢復。

綜上所述，IgA腎病患者給予低劑量潑尼松+嗎替麥考酚酯治療，可有效減輕腎臟纖維化及炎癥反應，且不良反應發生率較低，臨床應用價值較高，值得作為IgA腎病理想、首選的治療方案。

參考文獻

[1]王麗紅，陳彤，李薇，等，嗎替麥考酚酯聯合激素治療血管炎性IgA腎病患者的效果及對24 h尿蛋白、血肌酐等的影響[J].疑難病雜志，2016.15（11）：1143-1146.

[2]張文硯.嗎替麥考酚酯聯合潑尼松治療慢性腎小球腎炎臨床觀察[J].臨床軍醫雜志，2016，44（9）：973-974.

[3] Ya-Ling Zhai，Si-Jun Meng，Li Zhu，et al.Rare Variants in the Complement Factor H-Related Protein 5 Gene Contribute to Genetic Susceptibility to IgA Nephropathy[J].Journal of the American Society of Nephrology Jasn，2016，27（9）：2894.

[4]王芳，丁潔.原發性IgA腎病診治循證指南（2016）解讀[J].中華兒科雜志，2017，55（9）：652-653.

[5]王科，任偉，方媛，等.黃蛭益腎膠囊聯合潑尼松治療以腎病綜合征為主要表現的IgA腎病的臨床研究[J].中國中西醫結合腎病雜志，2016，17（10）：906-907.

[6]操軒，陳健，胡亞琳.潑尼松聯合CTX治療IgA腎病的療效及影響因素分析[J].海南醫學院學報，2016，22（1）：48-50.

[7]郭健英，何永成，廖瑩，等.潑尼松聯合碳酸氫鈉與別嘌呤醇治療IgA腎病合并高尿酸血癥的臨床效果觀察[J].安徽醫藥，2016，20（5）：980-982.

[8]王洋，王曦.來氟米特聯合糖皮質激素對正常血壓IgA 腎病患者動脈病變的療效及可能機制[J].臨床內科雜志，2019，36（3）：174-177.

[9] Medjeral-Thomas N R，Troldborg A，Constantinou N，et al.Progressive IgA Nephropathy Is Associated With Low Circulating Mannan-Binding Lectin-Associated Serine Protease-3 （MASP-3） and Increased Glomerular Factor H-Related Protein-5 （FHR5） Deposition[J].Kidney International Reports，2018，3（2）：426-438.

[10]閔璐琳，張敏芳，車霞靜，等.來氟米特聯合中小劑量激素治療IgA腎病的療效觀察[J].中華腎臟病雜志，2016，32（10）：721-727.

[11]丁麗娜，吳麗華，周曉玲，等.IgA腎病患者血清氧化應激相關指標水平與腎間質纖維化的相關性[J].中華腎臟病雜志，2019，35（5）：336-341.

[12]黃巧，王玉鴿，舒崖清，等.嗎替麥考酚酯治療視神經脊髓炎譜系疾病的有效性和安全性評價：廣州地區多中心、前瞻性、自身對照研究[J].中華醫學雜志，2018，98（21）：1664-1668.

[13]林建鋒，易仕青，楊志遠，等.健脾益氣攝血方聯合嗎替麥考酚酯治療原發性免疫性血小板減少癥療效觀察[J].現代中西醫結合雜志，2016，25（35）：3931-3933.

[14] Zeng J，Wen Q，Rong R，et al.Vitamin D-Binding Protein Is a Potential Urinary Biomarker of Irbesartan Treatment Response in Patients with IgA Nephropathy[J].Genetic Testing & Molecular Biomarkers，2016，20（11）：666.

[15]楊冉，王韞芳，張維，等.利拉魯肽聯合替米沙坦對早期糖尿病腎病患者血中TNF-α、IL-6及TGF-β1水平的影響[J].西部醫學，2016，28（2）：191-194.

（收稿日期：2020-03-09） （本文編輯：郎序瑩）