CGF在組織再生及整形美容中的基礎研究與臨床應用進展

汪淼 胡謹 趙啟明

[摘要]濃縮生長因子（Concentrated growth factors，CGF）屬新近一代自體血小板濃縮物，富含高濃度生長因子、白細胞、CD34+細胞、血小板、纖維蛋白及抗炎因子等多種生物活性物質。本文通過對CGF發展歷程、制備方法、分類、組分分析及生物學效應進行歸納，并將現有文獻關于CGF、PRP、PRF的對比研究做分析，分述了CGF在口腔醫學、創面修復、美容外科等領域的應用現狀及效果，肯定了CGF在促進組織再生修復，美容抗衰中作為理想材料的價值。最后對CGF研究與應用存在的問題及前景提出了意見與展望。

[關鍵詞]濃縮生長因子;整形美容;組織再生;創面修復;醫學美容

[中圖分類號]R457? ?[文獻標志碼]A? ?[文章編號]1008-6455（2020）09-0182-04

Basic Research and Clinical Application Progress of CGF in Tissue Regeneration and Cosmetic Surgery

WANG Miao1，HU Jin1， ZHAO Qi-ming2

（1.Art Beauty Cosmetology Clinic，Guangzhou 510030，Guangdong，China; 2.Department of Plastic Surgery，Zhejiang Hospital，Hangzhou 310013， Zhejiang，China）

Abstract： Concentrated growth factors （CGF） belongs to the new generation of autologous platelet concentrates，containing high concentration growth factor，leukocyte，CD34+positive cells，platelet，fibrin network and anti-inflammatory factor and other bioactive substances. In this article， we summarize the development course of CGF，preparation methods， classification， component analysis and biological effect， and analyze the comparative study of CGF，PRP and PRF in existing literature.The application status and effect of CGF in stomatology， wound repair， cosmetic surgery and other fields were described， and the value of CGF as an ideal material in promoting tissue regeneration and repair and cosmetology and anti-aging was affirmed. Finally，some suggestions and prospects are put forward for the existing problems and prospects of CGF research and application.

Key words： concentrated growth factors （CGF）;cosmetic surgery;tissue regeneration; wound repair; cosmetic surgery

自體血小板濃縮物是指通過一定的分離、濃縮、提取等技術，按照規范化的操作流程從人體自身血液獲取的、經驗證具有治療或美容作用的血液濃縮制品（PRP、PRF及CGF等），將其注射到人體的特定部位或外用，用以促進局部組織修復、再生，從而達到年輕化、延緩衰老及修復重建的目的[1]。相關文獻將自體血小板濃縮物分為三代，第一代為富血小板血漿（Platelet rich plasma，PRP），第二代為富血小板纖維蛋白（Platelet rich fibrin，PRF），第三代為濃縮生長因子（Concentrated growth factors，CGF）。

1? CGF的發展歷程

血小板從最初被認為只參與凝血功能，到被發現具有分泌多種生長因子功能，經歷了漫長的探索過程，1986年的諾貝爾生理學或醫學獎共同授予Stanley Cohen與Rita Levi Montalcini，以表彰他們在發現生長因子方面的杰出貢獻。正是基于血小板所具有的生物學特性，才促使了自體血小板濃縮物用于臨床醫療的實踐，并進一步形成了以PRP、PRF及CGF為代表的不同形式。PRP臨床應用已逾30年，因其富含多種生長因子、白細胞及抗炎因子等成分，已在創面修復、骨性關節炎治療、疼痛治療及皮膚年輕化等多個方面得到廣泛應用并取得了良好效果[2-3]。然而，PRP需要2～3次梯度離心并使用氯化鈣及凝血酶激活，存在提取率較低、交叉感染及過敏反應等不足，且生長因子僅在早期（24h）釋放明顯，生物學效應無法參與組織修復整個過程，臨床效果也一直存在爭議[4]。PRF于2001年由Choukroun[5]率先提出，其獨特的纖維蛋白網狀結構可將大量的血小板和白細胞聚集其中，在緩釋生長因子、延長生物學效應方面更具優勢，但最初開發的PRF呈凝膠態，多用于口腔科及創面修復，無法實現注射操作，Choukroun在后期又改良開發出注射型PRF（Injectable PRF，I-PRF）[6]，從而拓展了PRF的使用途徑與應用學科。CGF于2006年由Sacco開發，是指利用特制的Medifuge變速離心機（Silfradent意大利），按既定程序離心：加速30s，2 700r/min離心2min后，2 400r/min離心4min;2 700r/min離心4min，3 000r/min離心3min;最后減速36s停止，歷時13min。依靠物理性加速和減速充分激活血小板中的α顆粒，產生富含更高濃度生長因子和CD34+細胞的自體血液濃縮制品，表現出良好的促進骨組織、軟組織及皮膚再生能力，已在口腔科、整形美容、創面修復及神經組織再生等領域逐步得到應用[7]。

2? CGF的分類、制備及APAG制備

2013年，Silfradent公司共開發出三種試管，即紅色管帽試管、綠色管帽試管和白色管帽試管。紅管不含抗凝劑，管內壁粗糙，離心過程中纖維蛋白原被迅速刺激轉化為纖維蛋白，制備所得為凝膠態CGF（Gel phase CGF，GPCGF）;綠管含肝素鈉，制備所得為液態CGF（Liquid phase CGF，LPCGF）;白管不含抗凝劑，管內壁光滑，離心過程中纖維蛋白原轉化為纖維蛋白相對緩慢，離心后CGF呈液態，室溫靜置15～20min后變為松散凝膠態CGF（Loose gel phase CGF，LGPCGF）[8]。三種試管均為Vacuette真空負壓采血管，單管容量9ml。

GPCGF制備：紅管內9ml血液離心后分三層，上層淡黃色液體為貧血小板血漿（Platelet poor plasma，PPP），約0.5～0.8ml;中間黃色凝膠即GPCGF，約4ml;下層暗紅色為紅細胞（Red blood cell，RBC），約4ml[9]。在紅黃交界處集聚大量血小板、白細胞及CD34+細胞[10]，剪除大部分RBC，保留紅細胞頂端部分，所得即為GPCGF，亦可將GPCGF壓膜備用。LPCGF或LGPCGF制備：綠管或白管內9ml血液離心后分三層，上層為PPP，約2ml;中層為LPCGF或LGPCGF，約2.5ml;下層為RBC;將注射器針頭置于RBC頂端抽取LPCGF或LGPCGF即可。在紅黃交界處集聚有大量血小板、白細胞及CD34+細胞，單獨抽出約0.5ml，稱之為CD34+細胞層[11-12]。

相關文獻報道將PPP加熱處理使其蛋白變性形成凝膠態，再按一定比例與PRP混合，用于臨床注射填充。Fedyakova[13]等對其開發的PRGF（Platelet rich in growth factor）自體凝膠在理化性質（硬度、粘性、彈性）、組織學效應及臨床效果等方面做了詳盡研究，并用于頸紋及手部衰老治療，發現其具有促進I型膠原合成，刺激成纖維細胞增殖等效應，在增強皮膚水合作用及彈性，減少皺紋，增加組織容量等方面優于對照組（透明質酸）。汪淼[14]等用BD品牌1ml注射器抽出PPP，放入APAG加熱儀（Silfradent意大利），75℃加熱5～7min，PPP蛋白變性呈凝膠態，室溫冷卻約20min后按2mlPPP凝膠與0.5ml CD34+細胞層的比例進行混勻，所得混合物稱之為活性血漿蛋白凝膠（Activated plasma albumin gel，APAG），并將CGF與APAG聯合注射用于改善下瞼區及鼻唇溝老化，取得了較好的臨床效果。

3? CGF組分研究及與PRP、PRF的對比研究

自CGF被開發以來，國際上有關CGF的研究呈逐年增長態勢。相關研究表明，CGF中富含多種生長因子、纖維蛋白、白細胞、CD34+細胞、血小板及抗炎因子等[7]。生長因子包括轉化生長因子-β1（TGF-β1）、血小板源性生長因子（PDGF）、胰島素樣生長因子（IGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、血管內皮生長因子（VEGF）、表皮生長因子（EGF）、骨形成蛋白-2（BMP-2）和骨保護素（OPG）等，不同生長因子之間相互協同、配合發揮生物學效應，對皮膚軟組織、骨與軟骨組織、血管及神經組織再生都有著明確效果[7，15]，扮演著“肥料”角色。李媛嬌子[16]采用流式細胞儀檢測發現CGF組與對照組（靜脈血）中CD34+細胞含量分別為（0.14±0.056）%、（0.02±0.010）%，差異具有統計學意義，CD34是造血干細胞（HSC）、髓系及淋巴系祖細胞的表面抗原，意味著CGF中富含外周血干細胞。相關研究顯示，CGF中的CD34+細胞能有效引導骨再生（GBR）與軟組織再生（GTR），在組織工程硅酸鹽3-D支架打印中能刺激礦化進而促進骨組織再生，并在血管維護、再生，組織修復及免疫調節，細胞分化等方面發揮作用，扮演著“種子”角色[17-18]。白細胞及抗炎因子在抗炎、抗感染等方面作用顯著，扮演著“防腐劑”的角色。纖維蛋白能為細胞的增殖、分化提供附著物，并隨著纖維蛋白的降解而緩釋生長因子，扮演著“支架”的角色;秦勤[19]實驗發現GPCGF中的PDGF、TGF-β1及VEGF均能緩慢持續釋放，分別在第3、5、7天達釋放高峰，并指出大量活化的白細胞及血小板在紅黃交界處密度最高，聚集呈白膜狀，臨床使用時應注意保留。基于上述CGF所具有的生物活性成分及效應，使得CGF越來越被臨床關注與研究，有關其精準化的提取與應用，仍有待于進一步探索與完善。

CGF屬新近一代自體血小板濃縮物，有關CGF與PRP、PRF相比是否具有真正的差異及優勢一直存在疑慮。2016年，Masuki[20]等對比分析發現CGF與改良富血小板纖維蛋白（Advanced PRF，A-PRF） 中血小板、PDGF、TGF-β1及VEGF含量均高于PRP，細胞實驗證實CGF能更有效刺激骨膜細胞增殖，誘導血管再生及促進創面愈合。Dinh[21]對比研究顯示CGF與PRF均能顯著促進人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）增殖與分化，但CGF中VEGF、TGF-β1濃度更高，促血管化更強。Qiao[22]等研究發現CGF和PRF中bFGF水平顯著高于活化PRP，PDGF、TGF-β1、IGF和VEGF在活化的PRP、PRF和CGF之間無顯著差異。趙靜[23]等發現CGF析出液中BMP-2、TGF-β1、bFGF濃度高于同期PRF，但釋放規律基本接近。在對比研究PRP、PRF及CGF對移植脂肪存活率的研究中，Hu[24]等發現CGF組移植的脂肪組織中血管增多，囊腫及纖維化減少，脂肪移植物重量顯著高于PRP與PRF組。盡管有較多文獻肯定了CGF具有的領先優勢，但相關報道的觀點仍然不一致。Hong[25]等實驗認為CGF與PRF均能有效促進根尖乳頭干細胞（SCAP）增殖、遷移及分化，但兩者的有效性并無顯著差異。Kim[26]在對比PRP、PRF和CGF修復兔顱骨缺損的動物實驗中發現，6周后顱骨缺損處均有明顯骨量增加，顯著優于空白對照組，但三者之間無顯著性差異。雷利紅[27]利用引導性組織再生術（Guided tissue regeneration，GTR）分別聯合A-PRF或CGF治療重度牙周骨缺損，臨床評價發現GTR+A-PRF組與GTR+CGF組在牙周再生手術中均能有效促進牙周骨內缺損骨增量，但兩者效果無明顯差異。通過上述的部分文獻回顧可以看出，目前關于CGF與PRP、PRF之間的對比研究結果尚未達成一致意見，但同時也肯定了CGF所具有的良好促進組織再生能力，為臨床多種疾病治療及美容抗衰開辟了一個新方向。

4? CGF的臨床應用現狀

4.1 CGF是由口腔醫生Sacco率先開發并使用，從目前的文獻檢索來看，口腔醫學仍然是研究、使用CGF最多的學科。Doan[28]等對CGF在口腔再生領域進行了5年回顧性研究，肯定了CGF在上頜竇提升，種植牙，牙周、牙髓組織再生，黏膜修復，牙周炎及牙髓炎等多個方面的良好作用。Yu等[29]使用CGF對種植骨增量患者術后減輕腫脹與鎮痛效果進行了臨床研究，發現CGF在減輕腫脹程度，縮短腫脹時間方面具有積極作用，對緩解疼痛無明顯作用。在口腔醫學中，顳下頜關節紊亂伴有的顳下頜關節疼痛、關節音、運動障礙一直是治療的難題。2017年，Yang[30]等報道了在使用咬合墊治療顳下頜關節紊亂后于顳下頜關節腔內注射2mlLPCGF，48d內72.2%的患者關節音得到顯著改善，優于單純咬合墊治療;吳雪蓮[31]等對此做了相關綜述，認為血液中的抗炎因子、生長因子及刺激內源性透明質酸產生是自體血小板濃縮物發揮作用的主要機理。

4.2 創面修復是CGF的另一重要臨床應用，在早期使用CGF時，由于對CGF的了解與認知不足，CGF修復創面多在動物實驗與臨床口腔黏膜損傷中應用。龔博林[32]等對比CGF與重組人表皮生長因子治療復發性口腔潰瘍，前者疼痛消失時間為（3.25±0.32）d，愈合時間為（5.15±0.74）d，后者疼痛消失時間為（4.61±0.54）d，愈合時間為（6.81±0.78）d，差異均具有統計學意義。歐琳琳[33]等利用GPCGF膜治療口腔黏膜組織缺損，發現其在縮短創面愈合時間、減輕術后疼痛及抑制瘢痕三個方面顯著優于常規治療組。由于鼻中隔黏膜菲薄且延展性有限，縫合修復通常難以奏效，Zhao[34]等聯合GPCGF膜覆蓋與LPCGF注射修復10例鼻中隔成形術后鼻中隔黏膜缺損患者，均恢復良好，為該類損傷治療提供了新的技術方法。Kao[35]聯合GPCGF膜與GPCGF治療皮膚軟組織慢性創面，發現其在促進組織再生，加速創面愈合中有著顯著效果。

4.3 CGF用于美容治療始于最近幾年，目前陸續在整形美容及皮膚科得到應用。汪淼[14]等將CGF與APAG聯合用于淚溝及鼻唇溝填充，3周治療1次，共治療3次，能有效促進局部組織再生，恢復組織容量，術后半年仍維持較好效果。王昕[36]等將LPCGF注射于眶周皺紋真皮及近真皮皮下，15～20d注射1次，連續治療3次，組織學顯示LPCGF能有效刺激成纖維細胞增殖，膠原蛋白、血管化及皮下脂肪增多，30例眶周皺紋均得到良好改善。趙啟明[37]等將CGF與自體顆粒脂肪混合行面部年輕化治療時發現，CGF在提高移植脂肪存活率，減少脂肪吸收，維持充填效果等方面有著良好效果，這與CGF促進移植脂肪細胞與受區建立血供的作用密不可分。張天嘉[38]等研究發現混合LPCGF的脂肪術后吸收率減少5%～15%，LPCGF與脂肪的混合比例在1：8時最合適，提高混合比例并不能明顯提高移植效果。Tan[39]等在20例男性雄激素源性脫發（Androgenetic alopecia，AGA）區皮下注射LPCGF，皮膚鏡顯示整體毛發密度及終毛/毳毛比例增加，隨訪滿意度達85%;CGF之所以能達到這樣的療效，關鍵原理是其富含的多種生長因子能有效促血管化，改善毛囊周圍微循環，進而促進毛囊由休止期向生長期發育。另一項臨床研究顯示，經LPCGF注射治療的面部炎性衰老，在緊致皮膚、淡化色斑、亮膚及改善毛孔粗大等方面也具有較好療效[16]。

5? CGF臨床應用小結及展望

除上述所述及的CGF臨床應用外，目前有關CGF在其他領域的應用仍然較少。通過對PRP及PRF的應用報道可以得出推論，CGF未來也將在以下領域得到逐步應用：骨科，包括骨折不愈合、關節炎、肌肉韌帶損傷、肌腱病及肌腱急性損傷、股骨頭壞死及腰椎間盤退變性疾病等;康復運動醫學科，包括運動系統慢性損傷性疾病、關節功能障礙性疾病及疼痛等;眼科：干眼癥、角膜炎、角膜潰瘍、結膜炎及眼部慢性移植物抗宿主病（cGVHD）等;婦產科及男科：薄型子宮內膜不孕癥、勃起功能障礙、Peyronies，disease等;燒傷科：燒傷創面、植皮、皮瓣等;中醫科：穴位注射治療過敏性鼻炎及穴位注射減肥等。盡管如此，關于CGF應用有以下幾個方面的問題需要進一步研究與論證：①LPCGF的精準提取及提取后生長因子的快速檢測有待完善;②CGF中各種生物學成分之間如何協同配合發揮生物學效應，目前還知之甚少，有待研究;③CGF中CD34+細胞被注射進入人體后能發揮多大作用，尚缺乏實驗數據;④關于CGF的大樣本、隨機對照研究缺乏，需要在這方面多做工作，論證其臨床應用價值。

目前，國內關于自體血小板濃縮物的指南或共識及專門著作相對較少，現將已有的少數著作列舉如下，以便于參考。2016年，中國整形美容協會抗衰老分會組織編寫了國內首部《細胞活性物質抗衰老技術規范化指南》[1]，為PRP、PRF、CGF技術的臨床應用提供了規范化的操作規程。2018年，袁霆[40]等起草發布了《富血小板血漿在骨關節外科臨床應用專家共識》，邢丹[41]等對此作了推薦意見解讀及方法學評價，為PRP在骨科的臨床應用提供了科學、嚴謹并具有可參考性的數據與技術方法。同年，黃元丁[42]等翻譯出版了《PRF在口腔再生治療中的應用》，系統介紹了PRF在口腔醫學及相關學科的基礎研究與臨床應用。2018年，張長青[43]等再版了《富血小板血漿技術在臨床的應用》專著，全面介紹了PRP、PRF、CGF的歷史沿革、制備方法、臨床適應證及應用方法，尤其是增設了《濃縮生長因子在整形美容及組織再生領域的臨床應用》單獨章節，詳細介紹了CGF面部水光注射、眼周注射、CGF聯合APAG面部注射填充、AGA注射促進毛發再生、妊娠紋注射、瘢痕注射、色素沉著注射、手部注射、女性生殖器注射及創面修復等，為CGF的臨床開展提供了方法指導。

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[收稿日期]2019-12-27

本文引用格式：汪淼，胡謹，趙啟明.CGF在組織再生及整形美容中的基礎研究與臨床應用進展[J].中國美容醫學，2020，29（9）：182-186.