長期抗病毒治療對乙型肝炎肝硬化患者預后及轉歸的影響

王嘯 高亞麗

【摘要】 目的 探討長期抗病毒治療對乙型肝炎肝硬化預后及轉歸的影響。方法 126例乙型肝炎肝硬化患者， 根據抗病毒藥物使用情況不同分為低耐藥屏障組（48例）、高耐藥屏障組（46例）及未抗病毒組（32例）。低耐藥屏障組應用拉米夫定（LAM）、替比夫定（TBV）、阿德福韋酯（ADV）等耐藥發生率較高的核苷類藥物治療;高耐藥屏障組應用恩替卡韋（ETV）、替諾福韋酯一代（TDF）、替諾福韋酯二代（TAF） 等耐藥發生率低的核苷類藥物治療;未抗病毒組因各種主客觀原因一直未應用上述任何一種抗乙型肝炎病毒（HBV）藥物治療。比較三組患者的肝生化指標[血清總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉移酶 （ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、白蛋白（ALB）]， 肝纖維化指標[血清透明質酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（C-Ⅳ）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）]， 肝臟彈性指標（硬度值E）及原發性肝癌（HCC）的發生情況。

結果 治療前， 三組患者的TBIL、ALT、AST、ALB、HA、LN、C-Ⅳ、PCⅢ、硬度值E水平比較， 差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后， 三組患者的TBIL、ALT、AST、ALB（除外未抗病毒組）、HA、LN、C-Ⅳ、PCⅢ水平均較本組治療前改善， 且低耐藥屏障組及高耐藥屏障組均優于未抗病毒組， 差異均具有統計學意義 （P<0.05）;低耐藥屏障組及高耐藥屏障組治療后比較， 差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后， 三組患者的硬度值E水平均較本組治療前降低， 且低耐藥屏障組（18.61±4.20）kPa及高耐藥屏障組（18.30±4.52）kPa均低于未抗病毒組的（21.17±6.70）kPa， 差異均具有統計學意義 （P<0.05） ;低耐藥屏障組及高耐藥屏障組治療后的硬度值E水平比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。未抗病毒組隨訪5年的HCC累計發生率高于低耐藥屏障組及高耐藥屏障組， 差異均具有統計學意義 （P<0.05） ;高耐藥屏障組最低， 但高于低耐藥屏障組及高耐藥屏障組隨訪5年的HCC累計發生率比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。

結論 乙型肝炎肝硬化患者長期應用核苷類藥物抗病毒治療能夠顯著改善肝生化、肝纖維化及肝臟彈性指標， 降低HCC發生率;高耐藥屏障核苷類藥物似乎療效更優。

【關鍵詞】 乙型肝炎;肝硬化;核苷類藥物;抗病毒治療; 肝臟彈性

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.27.002

The effect of long-term antiviral therapy on the prognosis and outcome of patients with hepatitis B cirrhosis? ?WANG Xiao， GAO Ya-li. Jining Infectious Disease Hospital， Jining 272000， China

【Abstract】 Objective? ?To discuss the effect of long-term antiviral therapy on the prognosis and outcome of patients with hepatitis B cirrhosis. Methods? ?A total of 126 patients with hepatitis B cirrhosis were divided into low resistance barrier group （48 cases）， high resistance barrier group （46 cases） and non-antiviral group （32 cases） according to their use of antiviral drugs. Low resistance barrier group was treated with nucleoside drugs with a higher incidence of resistance such as lamivudine （LAM）， telbivudine （TBV）， and adefovir dipivoxil （ADV）; high resistance barrier group was treated with entecavir （ETV）， first-generation tenofovir disoproxil fumarate （TDF）， second-generation tenofovir （TAF）; non-antiviral group did not use any of the above anti-hepatitis B virus （HBV） drugs for various subjective and objective reasons. The liver biochemical indicators [serum total bilirubin （TBIL）， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， albumin （ALB）]， liver fibrosis indicators [serum hyaluronic acid （HA）， laminin （LN）， type Ⅳ collagen （C-Ⅳ）， type Ⅲ procollagen （PC Ⅲ）]， liver elasticity index （hardness value E） and occurrence of hepatocellular carcinoma （HCC） of the three groups were compared. Results? ?Before treatment， there was no statistically significant difference in TBIL， ALT， AST， ALB， HA， LN， C-Ⅳ， PCⅢ and hardness value E among the three groups （P>0.05）. After treatment， the levels of TBIL， ALT， AST， ALB （except the non-antiviral group）， HA， LN， C-Ⅳ， and PCⅢ of the three groups were improved compared with those before treatment， and both the low resistance barrier group and high resistance barrier group were better than the non-antiviral group， and the differences were statistically significant （P<0.05）; there was no statistically significant difference between low resistance barrier group and high resistance barrier group after treatment （P>0.05）. After treatment， the hardness value E of the three groups was lower than that before treatment， and low resistance barrier group （18.61±4.20） kPa and high resistance barrier group （18.30±4.52） kPa were lower than that of non-antiviral group （21.17±6.70） kPa， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， there was no statistically significant difference in hardness value E between low resistance barrier group and high resistance barrier group （P>0.05）. After 5 year of follow-up， the cumulative incidence of HCC in non-antiviral group was higher than that in low drug resistance barrier group and high drug resistance barrier group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The high resistance barrier group was the lowest， but there was no statistically significant difference in the cumulative incidence of HCC between the low resistance barrier group and the high resistance barrier group during the 5-year follow-up （P>0.05）. Conclusion? ?Long-term application of nucleoside antiviral therapy in patients with hepatitis B cirrhosis can significantly improve liver biochemistry， liver fibrosis and liver elasticity， and reduce the incidence of HCC. High drug resistance barrier nucleoside drugs seem to be more effective.

【Key words】 Hepatitis B; Liver cirrhosis; Nucleoside drugs; Antiviral therapy; Liver elasticity

乙型肝炎肝硬化是感染HBV所致的、以肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成為特征的慢性肝臟疾病， 常因并發腹水、消化道出血和發生癌變等導致多臟器功能衰竭而死亡[1]。HCC是目前我國第四位常見惡性腫瘤及第二位腫瘤致死病因[2]， 而其病因構成中， HBV感染居首位， 尤其是乙型肝炎進展到肝硬化階段， HCC發生率顯著增加。研究表明， 乙型肝炎肝硬化病情發展及轉歸與其接受抗病毒治療的時間有密切關系[3]。因此乙型肝炎肝硬化患者積極、長期抗病毒治療是改善預后及轉歸的關鍵措施。本文整理分析本院126例乙型肝炎肝硬化系統抗病毒治療前后多項指標的變化， 探討長期抗病毒治療對乙型肝炎肝硬化患者預后及轉歸的影響?，F報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 對2013年1月～2018年12月本院隨訪資料完整的126例乙型肝炎肝硬化患者進行回顧性分析。根據患者所用抗病毒藥物種類的不同分為低耐藥屏障組（48例）、高耐藥屏障組（46例）及未抗病毒組（32例）。低耐藥屏障組， 男41例， 女7例;平均年齡（47.66±12.39）歲;失代償期11例， 有乙型肝炎或HCC家族史者2例;平均核苷類藥物治療時間（4.4±2.3）年。高耐藥屏障組， 男39例， 女7例;平均年齡（46.27±13.06）歲;失代償期12例， 有乙型肝炎或HCC家族史者3例;平均核苷類藥物治療時間（4.6±2.7）年。未抗病毒組， 男27例， 女5例;平均年齡（46.39±11.81）歲;失代償期9例， 有乙型肝炎或HCC家族史者0例;平均保肝治療治療時間（4.9±

2.5）年。三組患者的性別、年齡、失代償期比例、家族史、治療時間等一般資料比較， 差異無統計學意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 治療方法 低耐藥屏障組應用LAM、TBV、ADV等耐藥發生率較高的核苷類藥物治療;高耐藥屏障組應用ETV、TDF、TAF等耐藥發生率低的核苷類藥物治療;未抗病毒組因各種主客觀原因一直未應用上述任何一種抗HBV藥物治療?；颊咴谑状稳朐汉?， 依據當時指南明確診斷， 對其進行保肝支持治療， 同時， 根據乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸載量（HBV-DNA）及醫保政策等因素制定核苷類藥物抗HBV治療方案： LAM：100 mg， q.d.;TBV：600 mg， q.d.;ADV： 10 mg， q.d.;ETV： 0.5 mg， q.d.;TDF： 300 mg， q.d.， TAF： 25 mg， q.d.。所有患者均要求長期服用， 每3～6個月復查隨訪， 不得擅自停藥。治療期間出現HBV耐藥， 按照相應指南調整方案。

1. 3 觀察指標 ①肝生化指標：TBIL、ALT、AST、ALB。②肝纖維化指標：HA、LN、C-Ⅳ、PCⅢ。③肝

臟彈性指標：硬度值E。④HCC的發生情況。

1. 4 統計學方法 采用SPSS22.0統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗;計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2. 1 三組患者治療前后的肝生化指標比較 治療前， 三組患者的TBIL、ALT、AST、ALB水平比較， 差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后， 三組患者的TBIL、ALT、AST水平均較本組治療前降低， 且低耐藥屏障組及高耐藥屏障組均低于未抗病毒組， 差異均具有統計學意義 （P<0.05） ;低耐藥屏障組及高耐藥屏障組的ALB水平均較本組治療前升高， 且低耐藥屏障組及高耐藥屏障組均高于未抗病毒組， 差異均具有統計學意義 （P<0.05）。低耐藥屏障組及高耐藥屏障組治療后的TBIL、ALT、AST、ALB水平比較， 差異均無統計學意義（P>0.05）;未抗病毒組治療后的ALB水平與本組治療前比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2. 2 三組患者治療前后的肝纖維化指標比較 治療前， 三組患者的HA、LN、C-Ⅳ、PCⅢ水平比較， 差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后， 三組患者的HA、LN、C-Ⅳ、PCⅢ水平均較本組治療前降低， 且低耐藥屏障組及高耐藥屏障組均低于未抗病毒組， 差異均具有統計學意義 （P<0.05） ;低耐藥屏障組及高耐藥屏障組治療后的HA、LN、C-Ⅳ、PCⅢ水平比較， 差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2. 3 三組患者治療前后的硬度值E比較 治療前， 三組患者的硬度值E水平比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。治療后， 三組患者的硬度值E水平均較本組治療前降低， 且低耐藥屏障組（18.61±4.20）kPa及高耐藥屏障組（18.30±4.52）kPa均低于未抗病毒組的（21.17±6.70）kPa， 差異均具有統計學意義（P<0.05）;低耐藥屏障組及高耐藥屏障組治療后的硬度值E水平比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

2. 4 三組患者HCC累計發生率比較 未抗病毒組隨訪5年的HCC累計發生率高于低耐藥屏障組及高耐藥屏障組， 差異均具有統計學意義 （P<0.05） ;高耐藥屏障組最低， 但高于低耐藥屏障組及高耐藥屏障組隨訪5年的HCC累計發生率比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。見圖1。

3 討論

乙型肝炎肝硬化病情之所以進展到肝硬化階段， 其根本原因在于慢性肝炎階段未及時有效的給予抗HBV治療， 或者是即使進行抗病毒治療， 也由于藥物可及性、經濟因素、依從性不佳等原因未能堅持長期的抗病毒治療， 從而使HBV持續復制， 不斷誘導機體產生免疫清除反應， 導致肝臟反復或（和）持續的損傷， 最終出現失代償， 出現腹水、肝性腦病、消化道出血等一系列并發癥， 甚至發生HCC， 預后差。因此， 以持續抑制HBV為主導的綜合治療應是阻止病情進展， 減少并發癥、尤其是HCC發生， 改善預后的關鍵所

在[4-6]。

本院126例乙型肝炎肝硬化資料分析表明， 單純保肝治療可以改善肝臟某些生化學指標， 甚至在降低ALT、AST方面療效明顯， 也能夠改善肝纖維化指標及肝臟彈性， 但是由于對HBV沒有抑制作用， 因而無法改善以血清ALB為代表的肝臟合成功能。采用長期抗HBV治療的乙型肝炎肝硬化患者， 無論是低耐藥屏障組還是高耐藥屏障組， 其生化酶學指標、肝纖維化指標、肝臟彈性均有明顯好轉， 而且代表肝臟合成功能的ALB也顯著改善。

HBV感染是我國HCC的最主要危險因素， HBV導致HCC發生的機制目前仍然不明確， 總體上有兩個方面[7]：①肝臟慢性炎癥相關HCC發生機制：由慢性肝損傷到增生性結節， 再到異型增生性結節， 最終出現肝細胞惡性轉化， 發生HCC。②HBV相關HCC發生機制：HBV編碼的蛋白質可能會改變宿主細胞基因表達及細胞表現形式， 其中最主要的與HBV-HCC相關的蛋白是HBx蛋白。

本文中低耐藥屏障組和高耐藥屏障組長期抗病毒治療均顯示出HCC發生率低于未抗病毒組的優勢， 與目前報道的資料一致[8]。另外， 本文也顯示高耐藥屏障組似乎較低耐藥屏障組更具有降低HCC發生率的優勢， 但需要進一步隨訪觀察。

綜上所述， 乙型肝炎肝硬化使用核苷類藥物長期抗HBV治療能夠改善患者肝生化學、肝纖維化指標及肝臟彈性， 更重要的是能夠降低HCC發生率;ETV、TDF等高耐藥屏障核苷類藥物似乎比LAM等低耐藥屏障藥物更具有優勢。

參考文獻

[1] 中華醫學會肝病學分會. 肝硬化診治指南. 中華肝臟病雜志， 2019， 27（11）：846-865.

[2] 中華人民共和國國家衛生健康委員會醫政醫管局. 原發性肝癌診療規范（ 2019 年版）. 臨床肝膽病雜志， 2020， 36（2）：277-292.

[3] 楊志勇， 吳曉楓， 張明香， 等. 抗病毒藥物治療對失代償期乙型肝炎肝硬化患者長期預后的影響. 中國現代醫生， 2018， 56（19）：75-77.

[4] 楊麗秋. 抗病毒治療對乙型肝炎肝硬化失代償期患者臨床特征的影響. 福建醫科大學， 2017.

[5] 孫銀平， 林承春， 俞劍偉. 長期抗病毒治療對乙型肝炎肝硬化患者預后及轉歸的影響. 臨床合理用藥雜志， 2018， 11（31）：67-68.

[6] 唐禮高， 周倬軒， 肖乾玖. 長期抗病毒治療對乙型肝炎肝硬化患者預后及轉歸影響. 特別健康， 2017（14）：17.

[7] Xu HZ， Liu YP， Guleng B， et al. Hepatitis B Virus-Related Hepatocellular Carcinoma： Pathogenic Mechanisms and Novel Therapeutic Interventions. Gastrointest Tumors， 2014， 1（3）：135-145.

[8] Ren P， Cao Z， Mo R， et al. Interferon-based treatment is superior to nucleos（t）ide analog in reducing HBV-related hepatocellular carcinoma for chronic hepatitis B patients at high risk. Expert Opin Biol Ther， 2018， 18（10）：1085-1094.

[收稿日期：2020-05-19]