鹽酸川芎嗪注射液結合重組人干擾素γ 治療乙型肝炎療效觀察

張國恩

（河南省太康縣人民醫院感染科，河南太康475400）

乙肝是指乙肝病毒檢測陽性且病程超過半年或者發病日期不確定的慢性肝炎，臨床表現主要為乏力、納差、腹脹、肝掌、蜘蛛痣等［1］。病情遷延可導致肝纖維化，肝纖維化是指肝組織內大量膠原沉積，導致肝內結締組織異常增生，肝內結構被破壞，若肝損傷的致病因素長期不能被排除，肝纖維化最終會發展為肝硬化，嚴重影響患者的生活質量甚至危急生命［2-3］。重組人干擾素 γ（rhIFN-γ）是現在治療乙型肝炎的主要藥物，作為一種具有高度活性的細胞因子，其具有抗病毒、調節免疫、抗肝纖維化的作用，現在臨床應用廣泛［4］。鹽酸川芎嗪注射液具有舒張平滑肌、緩解痙攣、改善微循環的作用，能夠增加肝血流量，降低自由基的生成，對緩解肝纖維化具有良好的作用［5］。目前對以上兩種藥物聯合使用治療乙型肝炎的報道仍較少，本研究通過對78 例乙型肝炎患者的研究，旨在探討鹽酸川芎嗪注射液結合rhIFN-γ 治療乙型肝炎的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇 2015 年 1 月-2017 年 1 月我院收治的慢性乙型肝炎患者78 例。納入標準：①所有患者均符合《乙型病毒性肝炎診斷標準》［6］，且病程＞6個月；②患者均同意接受肝穿刺檢查；③患者治療前6 個月內未使用抗病毒藥物（阿昔洛韋等）、抗肝纖維化藥物（秋水仙堿、復方861 制劑等）治療；④所有患者檢查、治療均做到知情同意，本研究通過醫院倫理學協會審批。排除標準：①對治療藥物過敏且經抗過敏治療無效的患者；②酒精性肝炎、藥物性肝炎或其他原因引起的肝臟損傷；③合并有嚴重心、肺、腎疾病患者；④精神異常患者，孕婦或哺乳期婦女。將所有患者隨機分為研究組和對照組，每組39 例，兩組患者一般資料比較差異無統計學意義，結果見表1。

1.2 治療方法

兩組患者均給予充足休息、清淡飲食、糾正水電解質失衡、戒煙戒酒等常規治療。對照組患者使用rhIFN-γ（上海凱茂生物醫藥有限公司，國藥準字 S10980084）治療：rhIFN-γ，50 萬 U+注射用滅菌用水 1 mL，肌肉注射，1 次/d，用藥 3～4 d 后若無明顯不良反應，增加劑量至100 萬U，第2 個月開始改為隔天肌注200 萬U，共治療3 個月。研究組在對照組治療的基礎上加用鹽酸川芎嗪注射液（上海第一生化藥業有限公司，國藥準字H31022805）治療：鹽酸川芎嗪注射液80 mg+0.9%Nacl 注射液250 mL，靜脈滴注，1 次/d，每月治療15 d，共治療3 個月。

表1 兩組患者一般情況的比較

1.3 觀察指標

（1）肝組織炎癥分級：在彩色多普勒超聲引導下使用16G 穿刺針進行肝臟穿刺活檢術，于受檢人員呼氣末采用1 s 負吸法經皮穿刺活檢肝臟組織，取約1.5 cm 肝組織。取出組織用10%甲醛固定，石蠟包埋，連續切片，切片厚度5 μm，進行HE染色與天狼紅染色，偏光顯微鏡觀察，根據肝纖維化、炎癥分級、分期指標及記分指標對患者肝組織纖維化及炎癥程度進行評估［7］。（2）肝纖維化指標：采用肝纖維化檢測試劑盒（深圳按群生物工程有限公司）檢測透明質酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）、層黏蛋白（LN）及Ⅳ型膠原（C-Ⅳ）。（3）于治療1 個月后、治療3 個月后采用美國Beckman 公司的全自動生化儀檢測患者肝功能，包括谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）等；采用美國Abbott 公司生產的診斷試劑盒，微粒子酶聯免疫法（MEIA）檢測患者血清乙肝病毒標志物，包括 HBsAg、抗 HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc；采用血清HBV DNA 斑點雜交法檢測HBV DNA。觀察兩組患者ALT 復常率及HBeAg、HBV DNA 轉陰率。（4）觀察兩組患者治療過程中出現的發熱、惡心、嘔吐、口干、白細胞及血小板降低等藥物不良反應的發生率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 軟件對研究數據進行統計學分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用率（%）表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后肝組織病理學變化

治療前兩組患者肝組織炎癥積分與肝纖維化積分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后研究組肝組織炎癥積分與肝纖維化積分均明顯低于對照組（P＜0.05），差異具有統計學意義。結果見表2。

表2 兩組患者治療前后肝組織病理學變化情況 （分，x±s）

2.2 兩組患者治療前后肝纖維化指標比較

治療前兩組肝纖維化指標（HA、PC-Ⅲ、LN、C-Ⅳ）比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后研究組肝纖維化指標（HA、PC-Ⅲ、LN、C-Ⅳ）均明顯低于對照組（P＜0.05），差異具有統計學意義。結果見表3。

2.3 治療1 個月、3 個月后兩組患者ALT 復常率及 HBeAg、HBV DNA 轉陰率比較

治療1 月后及治療3 月后，研究組ALT 復常率及HBeAg、HBV DNA 轉陰率均明顯高于對照組（P＜0.05），差異具有統計學意義。結果見表4。

2.4 兩組患者治療過程中藥物不良反應發生情況比較

研究組發熱、惡心、嘔吐、口干、白細胞及血小板降低等藥物不良反應的發生率為10.3%，對照組為12.8%，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。結果見表5。

表3 兩組患者治療前后肝纖維化4 項指標的比較 （x±s）

表 4 治療后 1 個月、3 個月兩組患者 ALT 復常率及 HBeAg、HBV DNA 轉陰率比較 （x±s）

表5 兩組患者治療過程中藥物不良反應發生情況的比較

3 討 論

乙肝是由HBV 病毒引起的慢性肝臟炎癥損傷，是一種傳染性疾病，在我國的發病率很高。HBV 病毒侵入患者肝臟后可導致肝細胞發生炎癥、壞死，肝細胞發生炎癥、壞死時可刺激膠原蛋白異常增生，動態平衡被打破，從而導致肝內纖維結締組織異常沉積，進而出現肝纖維化，如病因長期作用不能被及時清除，肝纖維化進一步加重，導致肝小葉結構改變，假小葉與結節生成，最終形成肝硬化［8-9］。

目前干擾素是治療乙肝的常用藥物，干擾素-γ 是一種細胞因子，具有高度的生物活性，主要是在人體進行免疫應答時由人體內T 細胞和自然殺傷細胞（NK）產生［10］。目前研究發現，干擾素-γ具有抗病毒、調節免疫及抗腫瘤的作用［11］，故現在臨床常將干擾素-γ 用于治療傳染病和促進自身免疫的生成。有研究發現，干擾素-γ 對于糾正肝纖維化具有很好的療效［12］。炎癥細胞在肝內聚集刺激肝星狀細胞產生膠原是肝纖維化的重要環節。有研究報道，rhIFN-γ 可抑制肝星狀細胞活性從而降低膠原的生成，還可直接抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原等細胞外基質的產生，可激活膠原酶、基質金屬蛋白酶來促進膠原降解，最終達到治療肝纖維化的作用［13］。

鹽酸川芎嗪注射液是從川芎中提取的有效成分，川芎嗪治療肝纖維化的主要作用機制為：①鈣拮抗作用，通過拮抗核苷酸磷酸二酯酶活性，阻滯鈣離子通道，舒張血管平滑肌，擴張血管，增加肝血流量；②抗氧化，川芎嗪可抑制氧自由基的生成，并可有效清除氧自由基，起到保護肝細胞，促進生長的作用；③改善血液流變學，提高紅細胞與血小板表面的電荷，抑制血小板聚集，防止血栓形成；④抗纖維化，人體內成纖維細胞的增殖與細胞內鈣離子（Ca2+）和鈣調素（CaM）有關，川芎嗪可降低細胞內鈣含量及 CaM 活性［14-15］。

本研究中，治療后研究組患者肝組織炎癥分級、積分明顯低于對照組，提示鹽酸川芎嗪注射液結合rhIFN-γ，在控制患者肝臟炎癥方面效果優于單純使用rhIFN-γ，可能與鹽酸川芎嗪注射液能夠清除氧自由基有關；研究組患者肝纖維化分期、積分及肝纖維化指標（HA、PC-Ⅲ、LN、C-Ⅳ）均顯著低于對照組，提示鹽酸川芎嗪注射液結合rhIFN-γ 具有更好的抗纖維化效果；治療后1 個月、3 個月研究組患者 ALT 復常率及HBeAg、HBV DNA 轉陰率均顯著高于對照組，提示鹽酸川芎嗪注射液可以增強rhIFN-γ 抗病毒作用，更好地改善患者肝功能；兩組不良反應發生情況比較差異無統計學意義，提示鹽酸川芎嗪注射液并未增加患者不良反應，安全性較高。

綜上所述，鹽酸川芎嗪注射液結合rhIFN-γ治療乙型肝炎患者療效顯著，可明顯改善肝纖維化，提高轉陰率，且安全性高。