女性避孕藥的作用機(jī)制及應(yīng)用

李巖華

摘要：非意愿妊娠人工流產(chǎn)容易并發(fā)宮腔粘連、子宮穿孔、繼發(fā)不孕以及生殖道感染等并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅女性身心健康。避孕藥是臨床最常見(jiàn)的短效避孕方法，可為育齡人群提供安全、可接受和高效的避孕，但是需要堅(jiān)持正確使用。避孕藥是健康人群預(yù)防和控制妊娠的藥物，但其使用也存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。臨床關(guān)于女性避孕藥的種類較多，但是不同避孕藥具有各自的優(yōu)缺點(diǎn)，臨床應(yīng)依據(jù)不同的避孕需求及患者特點(diǎn)，選擇合適、安全的避孕藥。本文對(duì)女性避孕藥的種類及作用機(jī)制進(jìn)行綜述，旨在為臨床女性避孕藥的合理選擇提供一定指導(dǎo)。

關(guān)鍵詞：女性;避孕;雌激素;孕激素

中圖分類號(hào)：R71 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.18.012

文章編號(hào)：1006-1959（2020）18-0039-03

The Mechanism and Application of Female Contraceptives

LI Yan-hua

（Department of Gynecology，Dongli Hospital，Dongli District，Tianjin 300300，China）

Abstract：Involuntary pregnancy induced abortion is prone to complications such as intrauterine adhesions， uterine perforation， secondary infertility， and reproductive tract infections， which seriously threaten women's physical and mental health. The contraceptive pill is the most common short-acting contraceptive method in clinical practice. It can provide safe， acceptable and efficient contraception for people of childbearing age， but the premise is that it needs to be used correctly. Contraceptives are used to prevent and control pregnancy in healthy people， but their use also has certain risks. There are many types of female contraceptives in clinical practice， but different contraceptives have their own advantages and disadvantages. Clinicians should choose suitable and safe contraceptives according to different contraceptive needs and patient characteristics. This article reviews the types and mechanism of female contraceptives， aiming to provide some guidance for the reasonable selection of clinical female contraceptives.

Key words：Female;Contraception;Estrogen;Progesterone

現(xiàn)代女性避孕已經(jīng)從傳統(tǒng)安全期避孕、性交中斷等避孕方法轉(zhuǎn)換為更科學(xué)、更普遍的避孕方式。通過(guò)應(yīng)用避孕藥改變多個(gè)環(huán)節(jié)的正常生理功能，可實(shí)現(xiàn)避孕目的。避孕藥是當(dāng)前最方便有效的避孕手段。依據(jù)女性更看重的舒適便捷、健康保護(hù)、安全經(jīng)濟(jì)、效應(yīng)良好，目前已經(jīng)研發(fā)出多種不同途徑的避孕藥。多樣化的避孕藥具有不同的避孕效果，且其使用方法和服用方法以及臨床不良反應(yīng)等均不同[1]。在努力滿足不同人群不同需求的基礎(chǔ)上，本文就女性避孕藥的種類及作用機(jī)制作一綜述，以期為女性臨床選擇避孕藥提供一定的參考意見(jiàn)，現(xiàn)綜述如下。

1口服避孕藥

1.1復(fù)方口服避孕藥 ?復(fù)方口服避孕藥含雌激素和孕激素的復(fù)合甾體激素制劑，是一種高效的避孕藥。依劑型可分為利于保持干燥的糖衣片、可減少胃腸反應(yīng)的滴丸、方便服用的咀嚼片和利于攜帶的紙型片。依成分可雌激素和孕激素兩類，可抑制排卵，對(duì)抗雄激素，減少垂體分泌卵泡刺激素和黃體生成素。正確服用可有效避免意外妊娠[4]。目前，有4代產(chǎn)品，第1代以炔諾酮和炔雌醇為主，第2代以左炔諾酮和炔雌醇為主，第3代以孕激素為主，第4代新型孕激素和天然雌激素17β-雌二醇（E2），其中第4代的應(yīng)用使新一代復(fù)方口服避孕藥更加安全。研究顯示[5]，復(fù)方口服避孕藥有效率高達(dá)99%以上，停藥后排卵和生育能力無(wú)影響，適合有生育需求的女性。陳玉清等[6]研究顯示，復(fù)方口服避孕藥不破壞婦女的生理周期，還可降低功能失調(diào)性子宮出血、子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病率，也可作為一種治療方案用于輔助生育技術(shù)，如調(diào)整月經(jīng)周期、促排卵，避免對(duì)體外受精的結(jié)局產(chǎn)生不利影響。

1.2新孕激素 ?最常用的新孕激素包括炔諾酮、左炔諾孕酮、諾孕酮等，均屬于19-失碳睪丸酮衍生物，可干擾雌激素水平，使子宮內(nèi)膜增殖變化受到抑制。同時(shí)孕激素作用使子宮內(nèi)膜腺體、間質(zhì)提前發(fā)生類似分泌期變化，使子宮內(nèi)膜分泌不良，內(nèi)膜血管發(fā)育差，不利于受精卵的著床[3]。但孕激素可與雄激素受體結(jié)合而呈現(xiàn)雄激素性副反應(yīng)，如痤瘡、性欲降低、體重增加以及脂質(zhì)構(gòu)成和情緒發(fā)生變化。孕二烯酮和去氧孕烯為第3代孕激素。白樺等[7]研究發(fā)現(xiàn)，含孕二烯酮和去氧孕烯復(fù)方口服避孕藥的靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。但是單一使用孕激素口服避孕藥患者僅為少數(shù)，而其主要是對(duì)雌激素禁忌，尤其是哺乳期婦女。因此，臨床應(yīng)用有限，相關(guān)單一孕激素口服避孕藥的研究更是少見(jiàn)。去氧孕烯是最近研究的一種僅含孕激素的口服避孕藥，其含有75去氧孕烯。在趙牧童[11]的研究中對(duì)82例婦女分別采用30左炔諾酮孕酮和75去氧孕烯這兩種僅含孕激素口服避孕藥作用，給藥1年隨機(jī)研究結(jié)果顯示，在12個(gè)月內(nèi)率濾泡破裂經(jīng)期發(fā)生率分別為36%和3%，由此表明左炔諾酮孕酮避孕效果相對(duì)更優(yōu)。

1.3奈甾酮 ?奈甾酮具有較強(qiáng)的孕激素活性，卻無(wú)雄激素、雌激素和糖皮質(zhì)激素效應(yīng)。在關(guān)于甾體受體研究中，依托孕烯具有最好的孕激素受體結(jié)合親和力，隨后親和力依次為奈甾酮、左炔諾孕酮和黃體酮[8]。奈甾酮對(duì)雄激素受體的親和力低于睪丸酮，且不與雌激素受體結(jié)合，二與糖皮質(zhì)激素受體可顯著結(jié)合。奈甾酮的特性使其用于避孕用途時(shí)具有特殊的優(yōu)勢(shì)，目前有研究將其用于長(zhǎng)效避孕釋藥系統(tǒng)，如埋植劑、陰道環(huán)的應(yīng)用潛力。

1.4屈螺酮 ?屈螺酮無(wú)雄、雌、糖皮質(zhì)激素和抗糖皮質(zhì)激素活性。Zge Y等[9]的研究顯示，與安慰劑比較，屈螺酮每天口服2 mg，連用6 d可使蓄積性鈉丟失 ? 84 mmol，并顯著提高血漿腎素、醛固酮水平。于經(jīng)期5～25 d連續(xù)給藥，2 mg/d，結(jié)果顯示可有效抑制排卵，且其血壓無(wú)變化，在臨床中應(yīng)用安全性良好。故屈螺酮臨床應(yīng)用具有良好的有效性和安全性。

1.5醋酸諾美孕酮 ?醋酸諾美孕酮是新上市的復(fù)方口服避孕藥，由2.5 mg諾美孕酮和1.5 mg天然雌激素17-雌二醇組成的諾美孕酮口服片。該藥物是連續(xù)服用24 d，停4 d的使用方案。在最新研究中，醋酸諾美孕酮口服利用度低，但非腸道給藥是目前抗排卵活性最強(qiáng)的孕激素[10]。另外，醋酸諾美孕酮不僅發(fā)揮避孕作用，還顯示出強(qiáng)的抗子宮異位內(nèi)膜異位生長(zhǎng)作用，該藥物還可以顯著抑制Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖，拮抗順鉑等化療藥物引起的惡質(zhì)病。目前，關(guān)于該藥更多的研究還在研究中，其不同劑量下表現(xiàn)出的多種藥理活性，值得深入研發(fā)。

1.6地諾孕素 ?地諾孕素具有較強(qiáng)的、抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞間質(zhì)細(xì)胞因子分泌的藥理學(xué)效應(yīng)。該藥物近年來(lái)在我國(guó)進(jìn)行推廣應(yīng)用，其臨床療效與促性腺激素釋放激素相當(dāng)，且無(wú)促性腺激素釋放激素引起的低雌激素狀態(tài)和骨密度降低。

2外用避孕藥

外用避孕藥也稱為陰道殺精避孕劑，可殺死精子或影響精子正常功能，從而阻礙受精過(guò)程的發(fā)生。目前，臨床外用避孕藥有栓劑、片劑、凝膠、膜劑等多種劑型。殺精劑為壬苯醇醚-9，屬于非離子表面活性劑，具有較強(qiáng)的殺精作用，殺菌作用較弱。臨床應(yīng)用過(guò)程中對(duì)陰道、宮頸存在一定的刺激作用。尤其是長(zhǎng)期使用會(huì)增加由性交所致的傳染疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示[12]，壬苯醇醚-9避孕失敗率高達(dá)20%～25%。因其具有殺精和殺微生物作用，人體應(yīng)用安全、有效、方便、可靠的外用避孕藥是當(dāng)前研究熱點(diǎn)。劉瑞娟等[13]研究的Savvy陰道凝膠含有分屬氨氧化物、內(nèi)銨鹽2種活性無(wú)，在微生物表面結(jié)合，會(huì)使病原體磷脂膜發(fā)生不可逆破壞，最終導(dǎo)致微生物細(xì)胞凋亡，這種非代謝滅活作用模式會(huì)使得反復(fù)、長(zhǎng)期用藥，也無(wú)病原體突變和耐藥性發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)，在實(shí)現(xiàn)有效殺精的同時(shí)，對(duì)陰道刺激低，患者耐受性相對(duì)較好。陰道潤(rùn)滑劑Amphora不含表面活性劑與激素，其較強(qiáng)酸性可抑制多種疾病病原體活性。在Ekiz A等[14]的報(bào)道中，道潤(rùn)滑劑Amphora應(yīng)用6個(gè)月內(nèi)妊娠率僅為10%，不會(huì)影響人體正常乳酸菌增殖，且具有殺精殺菌作用。陰道潤(rùn)滑劑Amphora具有較高的生物黏附性和黏滯性，可延長(zhǎng)其在陰道內(nèi)的存在時(shí)間，有效減少使用過(guò)程的感染，應(yīng)用安全性和避孕有效性較好。因此，外用避孕具有良好的殺精效果，且副反應(yīng)少，對(duì)患陰道刺激小，安全性好。但是臨床在應(yīng)用過(guò)程中，應(yīng)結(jié)合患者需求和自身情況進(jìn)行科學(xué)合理選擇。

3皮下注射劑

避孕注射劑屬于長(zhǎng)效避孕藥，經(jīng)由皮下或者肌內(nèi)注射，在人體內(nèi)持續(xù)緩慢釋放藥物，藥物有效濃度能在預(yù)設(shè)時(shí)間內(nèi)得到保持。目前，常見(jiàn)的避孕注射劑可分為油溶液、微晶混懸劑、微球和原位凝膠4種，但目前臨床應(yīng)用產(chǎn)品有效，僅有溶液和微晶混懸劑兩種，一般有效避孕時(shí)間為1～3個(gè)月。微球和原為凝膠避孕注射劑目前還處于研究階段。僅含孕激素的避孕注射劑包括庚炔諾酮和醋酸甲羥孕酮，是目前最常用的避孕注射劑，但伴隨潛在的降低年輕女性骨密度的副作用，建議低劑量形式給藥，且年輕女性使用不應(yīng)超過(guò)2年。汪文榮等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，LNG前藥比LNG的脂溶性強(qiáng)，能延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。有研究顯示[16]，單劑量50 mg LNG前藥的微晶混懸劑能抑制女性排卵5～6 個(gè)月，且其總體毒性、藥動(dòng)力學(xué)特性和藥效學(xué)均表現(xiàn)出較好的性能。總之，目前，已經(jīng)上市的避孕注射劑避孕作用時(shí)間較短，應(yīng)用存在不良副反應(yīng)，患者應(yīng)用耐受性較差，臨床針對(duì)以上這些問(wèn)題不斷改善，研發(fā)新型皮下注射避孕藥，可一定程度提高皮下注射劑臨床使用率。

4抗孕激素

米非司酮是一種合成的甾體結(jié)構(gòu)藥物，屬于黃體酮和皮質(zhì)醇強(qiáng)力拮抗劑，且無(wú)任何抗雌激素活性。米非司酮可與位于下丘腦、垂體、子宮、子宮內(nèi)膜和子宮基層中的孕激素受體結(jié)合，之后經(jīng)鎖閉孕激素響應(yīng)基因的孕激素相應(yīng)單元而滅活該基因轉(zhuǎn)錄功能，最終顯現(xiàn)抗孕激素的活性。研究顯示[17]，抗孕激素的抗孕激素效應(yīng)與其劑量、給藥時(shí)女性卵巢周期所處階段密切相關(guān)。林美麗[18]的研究顯示，米非司酮在性交后72 h內(nèi)單劑量給藥600 mg的妊娠預(yù)防有效率為100%。米非司酮用于緊急避孕藥，處于排卵前可以預(yù)防排卵，反之排卵后給藥可作用子宮膜以損害植入。目前，已有關(guān)于不同給藥頻次對(duì)避孕效果影響的研究，包括米非司酮每天1次、每周1次及每月1次的給藥頻次，只要可抑制排卵或干擾正常子宮內(nèi)膜組織學(xué)均會(huì)起到避孕效過(guò)。盡管排卵停止后可以起到避孕作用，但當(dāng)前對(duì)子宮內(nèi)膜組織學(xué)和預(yù)防妊娠間的關(guān)系尚未完全明確，如在植入前子宮內(nèi)膜處于何種異常情況才會(huì)導(dǎo)致植入失敗。在李玉艷等[19]的研究中選擇25例婦女，每天給予5 mg米非司酮，共6個(gè)月，150個(gè)經(jīng)期內(nèi)出現(xiàn)4例妊娠。而Jatoi A等[20]的研究中米非司酮的用量為10 mg ，1周給藥1次，20例婦女65個(gè)經(jīng)期內(nèi)發(fā)生2例妊娠，避孕效力95%以上。因此，米非司酮每天1次、每周1次給藥均可獲得良好的避孕效果，1個(gè)月給藥1次避孕效果還有待進(jìn)一步研究。

5抗雌激素

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑能夠抑制卵巢活性，且不與肝組織或乳房中的雌激素受體結(jié)合，可有效克服復(fù)合口服避孕藥相關(guān)乳腺癌和靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)提高[21]。奧美昔芬是常用抗雌激素藥物，具有弱雌激素活性，性交24 h內(nèi)給藥可預(yù)防妊娠。奧美昔芬對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸無(wú)影響，劑量為120 mg/周時(shí)不抑制排卵或干擾周期性卵巢活性，該藥物的避孕作用主要是通過(guò)抑制植入、尤其是加快卵子經(jīng)由輸卵管轉(zhuǎn)運(yùn)和預(yù)防子宮內(nèi)膜蛻膜化，使胚泡到達(dá)子宮腔和感受性子宮內(nèi)膜不能同步而產(chǎn)生。研究顯示，奧美昔芬單劑給藥60 mg用于婦女事后避孕效果有效。Sapkota S等[22]的研究中采用奧美昔芬每周給藥1次，每次30 mg方案，884例婦女在用藥12個(gè)月后累計(jì)妊娠率為3.41%，隨訪發(fā)現(xiàn)奧美昔芬避孕功效在停藥后可迅速逆轉(zhuǎn)，但是存在月經(jīng)周期延長(zhǎng)的副反應(yīng)。

6總結(jié)

避孕藥形式多樣，且每種具各自的優(yōu)勢(shì)和局限性。目前常用的避孕藥主要包括口服、外用、皮下注射、抗孕激素、抗雌激素，而促性腺激素釋放激素拮抗劑在長(zhǎng)期應(yīng)用中會(huì)引起低雌激素癥，臨床應(yīng)用具有一定的局限性。免疫避孕疫苗術(shù)屬于一種較新的避孕方法，以精子、卵母細(xì)胞以及胚胎為靶細(xì)胞，但各種精子蛋白和卵母細(xì)胞透明帶的免疫化仍處于動(dòng)物模型試驗(yàn)階段。因此，研發(fā)安全性更佳、副反應(yīng)更少、應(yīng)用更為便利及適合不同婦女人群需求，且兼具健康益處的避孕藥，仍然是我國(guó)當(dāng)前新型避孕藥研究的重點(diǎn)問(wèn)題之一。隨著新藥物、新材料、新技術(shù)、新設(shè)備的不斷出現(xiàn)、發(fā)展，為已有避孕藥的研發(fā)及未來(lái)新型避孕藥的開拓發(fā)展提供助力，最大程度地降低不同程度的意外懷孕率，提高婦女的生殖健康狀況。

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收稿日期：2020-05-27;修回日期：2020-06-16

編輯/宋偉