錯配修復基因在Lynch綜合征及相關卵巢癌的研究

李宏巖　胡玉紅　于曉迪

摘要：錯配修復（MMR）基因突變是一種可引發Lynch綜合征（LS）的致癌機制。隨著醫療科技的不斷發展，錯配修復基因缺失及突變在結直腸癌和子宮內膜癌中已被廣泛研究，然而在卵巢癌（OC）中研究較少。由于對MMR基因突變檢測不能完全普及，因此選取合適的方式對懷疑其存在MMR基因突變的人群進行預篩查至關重要。盡管女性發展為卵巢癌人數較少，并伴有可識別的種系突變，但在這一特定人群中，個性化預防和個性化治療的潛力巨大。本文旨在為選擇合適的篩查遺傳性卵巢癌的方式做前期的探討，對錯配修復基因MLH1、PMS2、MSH2、 MSH6在卵巢癌中的研究進展做一概述。

關鍵詞：錯配修復基因;Lynch綜合征;卵巢癌

中圖分類號：R735.3;R737.31 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.18.011

Study on Mismatch Repair Genes in Lynch Syndrome and Related Ovarian Cancer

LI Hong-yan1，HU Yu-hong1，YU Xiao-di2

（Department of Obstetrics and Gynecology1，Department of Cardiology2，the First Affiliated Hospital of Jiamusi University，Jiamusi154002，Heilongjiang，China）

Abstract：Mutations in the mismatch repair （MMR） gene are a carcinogenic mechanism that can cause Lynch syndrome （LS）. With the continuous development of medical technology， mismatch repair gene deletions and mutations have been widely studied in colorectal cancer and endometrial cancer， but less research in ovarian cancer （OC）. As the detection of MMR gene mutations cannot be fully universal， it is very important to select an appropriate method for pre-screening people suspected of having MMR gene mutations. Although the number of women who develop ovarian cancer is relatively small and is accompanied by identifiable germline mutations， in this specific population， the potential for personalized prevention and personalized treatment is huge. This article aims to make a preliminary discussion on the selection of suitable screening methods for hereditary ovarian cancer， and to give an overview of the research progress of mismatch repair genes MLH1， PMS2， MSH2， and MSH6 in ovarian cancer.

Key words：Mismatch repair gene;Lynch syndrome;Ovarian cancer

錯配修復基因突變參與了遺傳性和散發性腫瘤的發生。隨著醫療科技的不斷發展，錯配修復基因缺失在除了結直腸癌的其他相關腫瘤發生研究逐漸引起人們重視[1]。Lynch綜合征（LS）相關卵巢癌（LSAOC）患者與散發性腫瘤相比，具有發病年齡較早的特點，從而可以作為前哨癌，對LS相關其他腫瘤的發生起到警示作用，對患者及其家族成員腫瘤預防的具有重要意義。故采取科學的手段進行普查及干預，對于防止LSAOC患者其他腫瘤的發生、延長患者的生存周期具有重要意義，同時也為LS相關的其他腫瘤的預防提供理論參考。國外的一項研究發現在LSAOC組織病理類型中，不同組織學類型的OC占比不同，非漿液性的卵巢癌（OC）占該研究總體的50%以上[2]。因此，如何選取較為有效的普查方案提高LSAOC患者早期診斷率、降低死亡率及其他腫瘤的發生率，成為近年來國內外專家學者研究的熱點，本文現對OC的病因及組織學類型、LS與 MMR及近年來LSAOC研究進行綜述，旨在為該病的深入研究提供參考。

1 OC的病因及組織學類型

OC是女性生殖系統惡性腫瘤之一，發病率位居婦科惡性腫瘤第3位，其發病率呈逐年上升的趨勢，也是致死率最高的[3]。盡管相應的醫療技術水平的不斷發展及OC治療方案的愈發完善，但OC患者的5年生存率依舊很低。OC致病機制目前尚未完全明確，相關研究表明可能與遺傳、激素水平、婦科疾病、生育因素，環境和生活因素等有關。錯配修復（MMR）基因突變生殖系致病變異是導致OC最常見的遺傳， 5%～10%的OC歸因于與遺傳性乳腺癌和OC相關的遺傳性基因突變疾病，如BRCA1（3%～6%）和BRCA2 （1%～3%），LS一般歸因于MLH1和MSH2（1%～2%）基因突變[4];相關研究發現雌激素、雄激素可能對卵巢上皮細胞有刺激作用，從而增加了罹患腫瘤的風險;其次BMI過高等物理因素也會使卵巢惡性腫瘤的發生概率升高。

OC是一種異質性疾病，可由3種不同的細胞類型發展而來，包括上皮外細胞、性索間質細胞或生殖細胞。盡管卵巢上皮細胞只占所有卵巢細胞類型的一部分，但上皮性卵巢癌（EOC）在成年女性所有卵巢惡性腫瘤中占85%～90%，主要包括子宮內膜樣卵巢癌（EOC）、透明細胞癌（CCC）、漿液性癌（GSC）、黏液性癌（MC），這些組織學亞型不僅在形態學上不同，而且在流行病學及遺傳危險因素、腫瘤擴散模式和治療反應方面也不同[5，6]。EOC的發病率與年齡相關，絕經后婦女發病率較高。高級別漿液性癌（HGSC）是晚期（Ⅲ期和Ⅳ期）中最常見的類型，而在早期卵巢癌（ESOC）（Ⅰ期和Ⅱ期）中，EOC、CCC、HGSC同樣常見，雖然期別早的OC的預后相對較好，但12%的女性在5年隨訪期間出現復發，6%死于此疾病。OC發病初期臨床表現較為隱匿，不容易被察覺，大部分患者就醫時已屬于疾病晚期，治療及預后較不理想，且根據OC的在臨床上的不同組織學類型，同樣的治療方案對其預后卻不盡相同。OC的發生與DNA堿基錯配之間的關系已經得到了很好的證實，DNA堿基錯配可能會增加OC的發病風險。因此，機體的遺傳變異在腫瘤患者的發生、發展和預后及后續治療中起著關鍵的作用。OC患者的標準治療包括腫瘤細胞減滅手術及使用卡鉑和紫杉醇的輔助化療、或者貝伐珠單抗的靶向治療。盡管超過半數的患者對一線治療有反應，但患者耐藥的發生是比較常見的。隨著醫療技術水平的不斷發展，治療OC的手術技術和化療方案在臨床上取得了巨大的突破性進展，但是這些方案對晚期OC患者總體死亡率影響甚微。由于這些原因，在形態學和分子生物學上對這些腫瘤進行準確的描述對于腫瘤患者診斷、治療及預后具有非常重要的意義。

2 LS與 MMR

LS又被稱為遺傳性非息肉病性結直腸癌（HNPCC），其發病機制是一種由DNA錯配修復（MMR）基因的種系突變、功能缺失所導致的常染色體顯性遺傳性癌癥易感綜合征，易感基因攜帶者終身罹患相關惡性腫瘤的風險大大增加，有很大的概率將腫瘤易感基因遺傳給其后代[7，8]。在一般人群中估計其患病率為1/100 到1/180[9]。LS的一個基本特征是腫瘤細胞的MMR缺乏，表現為免疫組織化學染色減少或丟失和/或微衛星不穩定性（MSI），該病的特點是結直腸癌、子宮內膜癌和其他結腸外癌的早期發病，說明此類患者發生結直腸癌的風險較高，其與結直腸癌（CRC）和子宮內膜癌（EC）的高風險相關，同時與其他惡性腫瘤的高風險相關。

MMR種系基因是腫瘤抑制基因，在DNA合成過程中識別堿基對錯配并進行修復，從而實現精確的堿基對配對。MMR系統主要包括4種基因，分別為MLH1、PMS2、MSH2、MSH6。在MMR基因突變的個體中，MSH2， MLH1，MSH6和PMS2分別有41%、37%、13%和9%的人發生突變[10]。當MMR系統發生突變時可引起DNA錯配修復系統缺陷。由于MMR蛋白通常形成異二聚體發揮作用，在錯配修復缺陷引發的腫瘤中最常見的表達模式為聯合丟失MLH1/PMS2或MSH2/MSH6，但是也存在單獨的蛋白質損失，如單獨的PMS2或MSH6的損失。MSH2和MSL6共同構造的異二聚體可以識別 DNA 中的單核酸不匹配或小的插入和刪除，MLH1和PMS2共同構造的異二聚體參與了DNA修復蛋白核導入過程，故此4種基因中的任意一種發生突變、缺失，都會引起異二聚體的缺失，使MMR系統不能及時識別修復遺傳物質的復制差錯，導致基因組中發生了數百種突變，升高機體發生腫瘤的風險，因此被稱為主要的 MMR 基因[11，12]。在LS患者中，這種MMR基因發生的變異與同一MMR基因的野生型等位基因體細胞突變引起的變異結合，使受影響細胞中MMR通路功能完全喪失。缺乏MMR導致基因超突變，由于遺傳物質不正確的插入或刪除不斷循環，容易出現重復序列的DNA復制錯誤，另外一方面dMMR不僅不能修復失配，還降低了MMR通路識別由DNA損傷引起的細胞凋亡的敏感性[13]。

隨著越來越多被癌癥病例系統檢測及偶然的基因面板檢測確定的LS患者，研究發現不同LS患者MMR基因所占比例不同。MMR蛋白促進DNA損傷導致的細胞周期阻滯及凋亡潛在機制尚未完全闡明，在DNA復制的循環模式中，MMR識別出不匹配的部分觸發了對新合成鏈的切除，但模板鏈上持續的攻擊損傷不能被切除。MMR啟動可導致DNA雙鏈斷裂的從而激活ATM/ATR/p53信號通路，激活細胞周期阻滯和/或凋亡[14]。在哺乳動物中，MMR系統不只在DNA的復制和修復中起至關重要的作用[15]，并且在DNA損傷及凋亡中也扮演著重要角色[16]。MMR系統可使機體遺傳物質的正確表達趨于穩定，故在功能上與抑癌基因相似。MMR功能的異常減低甚至失去了在DNA復制過程中應有的校驗功能，導致攜帶遺傳信息的基因堿基錯配逐漸累積，最終引起基因突變，使機體腫瘤發生發展的概率增加。

3 LSAOC

目前國內外對LS篩查主要體現在新診斷的結直腸癌上，缺乏大規模系統性的遺傳性OC的篩查及管理研究。LS患者與普通患者相比，罹患多種惡性腫瘤的風險高很多，其中包括結直腸癌、子宮內膜癌、OC、胃癌、泌尿道、前列腺、大腦和皮脂腺皮膚腫瘤等，發病時這些腫瘤可以彼此伴隨出現，也可以單獨出現[17]。超過半數的LS患者中婦科惡性腫瘤常作為其首發惡性腫瘤，國外一項研究指出大約5%的子宮內膜癌和1%的OC是由LS引起，并且Lynch突變攜帶者患OC的風險也會增加，累積風險為3% ～20%，而普通人群的風險為1.3%[18]。患者診斷LSAOC時的平均年齡在45歲左右[19]，與散發性OC相比，與OC相關的組織病理學和生存率相似。LS女性患者通常存在同步或異位癌癥。一項對LS女性的診斷研究顯示[20]，有14%的患者診斷同時患有結直腸癌和婦科癌癥，在剩余的婦女中有一半首先被診斷為婦科惡性腫瘤，另一半先被診斷為結直腸癌，這一發現強調了基因篩查項目對診斷為子宮內膜癌及結直腸癌兩種疾病的高危女性的重要性。此外，也有關于LS中子宮內膜和OC的雙重診斷的報道，但相對較少見，盡管這些最初被認為是同步癌，但二者是否來自同一原發部位仍有待進一步研究。雖然結直腸癌在LS患者中最常見，但 MMR系統基因突變的女性攜帶者在以后的某些階段發展為子宮內膜癌和OC的概率分別高達 54%和24%[21]。在OC患者中，有一部分患者具有遺傳傾向，如與LS相關的OC患者。相關研究表明在OC作為首發腫瘤的LS患者中，在5年左右會并發另外一種腫瘤[22]。

LSAOC累積終生風險為6%～12%，其中MSH2基因突變的攜帶者終身突變風險最高，MSH6基因突變的攜帶者終身突變風險最低[23]。相關研究證實了[24]，MMR系統種系突變導致了患者機體發生轉化，MMR缺失、突變引起的腫瘤通常是所有腫瘤中變異率最高的。LSAOC涉及特定的遺傳突變，采取科學的檢測手段有助于識別出某些女性患婦科癌癥的高風險。通過分析探討LSAOC患者的家族史及病史，以及部分患者在癌癥診斷后的相關腫瘤標志物檢測發現存在此類突變的女性，采取預防性手術有助于降低患OC、乳腺癌及子宮內膜癌的風險。在人類癌癥中檢測DNA錯配修復缺陷（MMRD）具有重要的臨床意義，可以作為免疫治療的陽性標記進而研制特定的分子靶向藥物，為臨床醫師對疾病的診斷、治療、開辟新思路。

4總結

LSAOC涉及特定的遺傳突變，有助于確定此類女性患婦科癌癥的風險，目前國內尚缺少篩選遺傳性OC的大規模系統研究和管理。利用錯配修復蛋白在OC中表達情況結合其臨床病理學特征，初步篩查有遺傳傾向的LSAOC患者，可能有助于指導臨床進一步診療，提高此類患者疾病的檢出率及生存率，采取科學有效的篩選方式干預該患者其他腫瘤的發生，對患者及其家族成員腫瘤的預防、診斷、治療具有重要意義。

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收稿日期：2020-05-30;修回日期：2020-06-15

編輯/宋偉