鹽酸二甲雙胍緩釋膠囊處方篩選及工藝研究

王瑩

摘? 要：目的：本文主要探究鹽酸二甲雙胍緩釋膠囊處方篩選及工藝研究。方法：利用釋放度作為膠囊篩選判定標準，對膠囊包衣材料的用量進行工藝分析，進行處方最佳帥選。結果：利用流床技術制備緩釋膠囊，采用粘合劑聚維酮對素丸進行溶液上色，包衣液體由Eudragit RS100為主料，輔料使用鄰苯二甲酸二乙酯作為增塑劑。結論：采用流化床技術完好制備鹽酸二甲雙胍緩釋膠囊，且具備較好的緩釋效果，在處方的篩選上有開發的價值。

關鍵詞：鹽酸二甲雙胍;緩釋膠囊;釋放度;流化床技術

鹽酸二甲雙胍是雙胍類，被稱為降血糖藥，在臨床的療效上具備較小的副作用，因此對于機人體的降糖特性比較穩定安全，由于價格適中所以被臨床患者廣泛視同。近幾年由于國內開發的二甲雙胍類藥物主要還是以背痛劑為主，缺點在于口服性產生的乳酸性酸中毒，有些不適宜患者服用后產生腹部不適、惡心厭食腹瀉的癥狀。而美國生產具備緩釋作用的鹽酸二甲雙胍藥物，能有效降低該藥物的副作用，減少藥常年累積對肝臟的傷害，提高患者使用適應性能，降低藥物的生產成本。本文采用流化床技術對包衣液處方進行工藝制備，研究膠囊包衣釋放度的篩選范圍。

1 試劑與儀器

1.1 試劑

鹽酸二甲雙胍（江蘇昆山雙鶴藥業有限責任有限公司）;微晶纖維素（江蘇省常熟市藥用輔料廠）;聚維酮（河南省焦作市開源制藥廠）;Eudrngit RSI00.EudragitRL0O（德國歲姆公司）;鄰苯二甲酸二乙酯（大津化學試劑有限公司）;參比制劑鹽酸二甲雙胍緩釋片（商品名：格華止：（GlucphageXR），500mg/片，Brstol-Squibb Company）。

1.2 儀器

UV-250型紫外可見分光光度計（日本島津）;ZRS-8G智能溶出度試驗儀（天津大學無線電/）;DPL/3型多功能制粒包衣機（重慶精上制藥機械有限責任公司）。

2 實驗方法和結果

2.1 分析方法的建立

2.1.1 標準曲線的制備

精確稱量鹽酸二甲雙胍對照樣品500毫克，將樣品放入100毫升的量瓶中，加水稀釋至刻度線，精密量取0.5、1.0、1.5、2.0、2.8毫升樣品溶液，分別放置于100毫升的量瓶中，利用紫外可見分光光度計，在233納米波長度測得上述榮溶液的吸收濃度，通過表1得出不同濃度下樣品溶液的UV吸收度。

通過上述的實驗結果，A為吸收度，C是濃度，二者做線性回歸方程的計算，得出方程式C=12.451A+0.0275（r=0.9999，n=5），計算結果表明當樣品的溶液濃度處于2.5～14.0ug/ml濃度范圍內，樣品溶液具備良好的線性關系。

2.1.2 空白輔料的干擾實驗

本實驗按照處方料，稱取各個輔料的含量，將輔料均勻混合，放置于100毫升的量瓶中攪勻，用清水進行稀釋之后，利用玻璃棒攪拌樣品溶液并進行過濾，測定濾液在233納米處波長的吸收度，通過實驗結果表明輔料對波長并無吸收能力，輔料不直接干擾樣品溶液的結果測定。

2.1.3 溶液穩定性考察

取適量的樣品處方，加入水中進行攪拌，在37攝氏度的條件下進行靜置，在1-24小時不同的時間點進行取樣，測定不同時間段樣品榮溶液在233納米處測定吸收度，通過表2表明樣品溶液在24小時內穩定性能良好。

2.2 緩釋膠囊釋放度方法的建立

取適量的樣品，按照釋放度測定法，鑒定樣品膠囊的緩釋效果，本實驗以1000毫升的水作為溶劑，每分鐘的轉速為100轉，按照溶出度檢查法鑒定樣品的釋放度。在試驗規定的時間內用膠頭滴管量取樣品溶液5毫升，同0.8um的濾膜過濾樣品溶液，當過濾時補充5毫升的水滴入量瓶中，分別量取續加的過濾液2毫升滴入1000毫升的容量瓶中，用水稀釋至刻度線，最后利用光度法在233納米的波長處對吸收度進行測定，將測定的值分別帶入線性曲線中，計算出每粒膠囊在不同時間點的釋放量。

2.3 處方篩選及制備、工藝

2.3.1 包衣液配制

取Eucdragit RSI00 77.6g溶于775.0ml乙醇中，加入鄰苯二甲酸、乙酯7.8ml，混合均勻。

2.3.2 緩釋膠囊制備

取鹽酸二甲雙胍250.0g，微晶纖維素核125.0g，聚維酮12.5g，水1000nl，以微晶纖維素核為空白丸心。聚維酮為粘合劑，水為溶劑，采用溶液法上藥，共制成1000粒素丸。按處方量稱取鹽酸二甲雙胍、聚維酮，用水溶解，過160日篩，攪拌使之混合均勻;稱取處方最的微晶纖維素核置于多功能制粒包衣機中;側噴上藥;結束后45度干燥lh;篩取18～30目微丸，得到鹽酸二甲雙胍緩釋膠囊，填裝膠囊。

2.3.3 緩釋包衣材料的選擇

根據表3緩釋包衣材料的選擇和表4不同包衣材料的釋放百分率，結果表明該樣品的處方膠囊具備完好的緩釋作用，Eudragit RSI00緩釋作用按照不同時間段緩釋的百分率逐漸增加。

通過表5包衣液用量的選擇和表6包衣液不同用量的積累釋放百分率得出，當樣品包衣重量增加至20%時，按照相似因子法，對樣品個國外對照品進行釋放度的測評，現象沒有明顯差異，此樣品的處方可以重復使用，該處方工藝制得的鹽酸二甲雙胍緩釋膠囊與國外對照樣品Eudragit RSI00溶出的釋放效率一致，并且釋放的百分率隨時間段的延長逐漸遞增。

3 討論

由于鹽酸二甲雙胍為水溶性藥品，包衣液的溶劑應選擇有機溶劑，否則，水會使微丸中已被包衣的鹽酸二甲雙胍遷移至微丸表面，而失去緩釋效果。本文以乙醇為包衣溶劑。

由于球形微丸具有較大的比表面積，而鹽酸二甲雙胍又是水溶性的藥物，因此緩釋包衣所占比例較大時才能產生緩釋作用。

制劑的釋放度能夠滿足“緩釋、控釋制劑的指導原則”的要求，并且工藝簡單，價格適中。盡管本制劑的體外釋放度符合要求，但緩釋膠囊不僅要滿足“服藥次數減少，還要滿足血藥濃度平穩”的條件。鑒于現有的實驗限制，關于生物等效性方面的研究還有待進行，即血藥濃度的臨床試驗有待進一步研究。

參考文獻

[1]馬蘭.鹽酸二甲雙胍緩釋膠囊處方篩選及工藝研究[J].中國科技投資，2018，000（018）

[2]閆顯光，陳勇.鹽酸二甲雙胍緩釋片的工藝及質量研究[J].化工管理，2019（23）：37-38.

[3]陳燕忠，呂竹芬.鹽酸二甲雙胍緩釋片處方篩選及工藝研究[J].藥學進展，2016（08）：366-369.