作用于TMEM16A通道的小分子調節劑

李曉凡 那文靜 楊璇

摘 要：TMEM16A編碼的鈣激活的氯離子通道廣泛分布在各個腺體，聽覺和光感受器以及肌肉組織中，并且在上皮分泌，嗅覺和感覺信號的傳導以及肌原纖維的舒張等方面起著重要作用[1-3] 。它的功能障礙可導致多種疾病，諸如高血壓、囊性纖維化、哮喘、胃腸蠕動障礙、癌癥等[4]。值得注意的是TMEM16A在許多癌癥中都過表達，包括前列腺癌，乳腺癌，胃腸道間質瘤，頭頸鱗狀細胞癌和成膠質細胞瘤癌，并參與細胞癌變的許多方面[5-7]。據報道，TMEM16A的藥理或遺傳上調顯著抑制了癌細胞的增殖，轉移和侵襲[4， 8， 9]。在針對TMEM16A的藥物開發中，尋找有效的TMEM16A調節劑是一個關鍵問題。目前，發現一些小分子在調節TMEM16A中是有效的且具有選擇性的，他們的IC50從nM到μM不等。TMEM16A調節劑仍處于藥物發現的早期階段，這些調節劑的結構和生物學功效的多樣性使其成為研究針對TMEM16A的藥物設計的一個有吸引力且必不可少的問題。本文總結了TMEM16A通道的9種抑制劑如表1.1，并予以綜述，希望對以后的相關研究提供幫助。

關鍵詞：離子通道;TMEM16A;小分子抑制劑;IC50

1、丁香酚（Eugenol）

Eugenol是丁香油的主要成分，屬于天然產物，分子式為C10H12O2。2012年，加利福尼亞大學舊金山分校醫學和生理學系的Yao等人的研究發現，Eugenol可以很好的抑制TMEM16A的氯電流。實驗證明，Eugenol可作用于Cajal間質細胞中的TMEM16A通道，顯著抑制了小鼠回腸段的腸收縮。[10]

2、脫氫穿心蓮內酯（DP）

DP是中藥穿心蓮丁素的主要成分，屬于天然產物，它具有抗炎解熱作用。臨床用于呼吸道及腸道感染性疾病，有較好療效。分子式為C20H28O4。2015年，吉林省重大人類疾病分子和化學遺傳學重點實驗室的Sui等人將DP鑒定為TMEM16A通道的抑制劑，該抑制劑可以影響由TMEM16A擴增的SW620細胞的增殖和轉移。膜片鉗試驗表明，DP對穩定轉染了人TMEM16A的Fisher大鼠甲狀腺（FRT）細胞和過表達TMEM16A的SW620細胞中的氯電流有明顯抑制。[11]

3、氟滅酸（FFA）

FFA屬于人工合成物質，分子式為C13H9F3N2O2。2015年，河北省教育部神經血管生物學重點實驗室、河北省新藥藥理毒理重點實驗室的Liu等人研究了FFA對TMEM16A的調節作用，發現它是TMEM16A通道的有效抑制劑。[12]

4、9-菲酚（9-Phenanthrol）

9-Phenanthrol屬于人工合成物質，分子式為C14H10O。2015年，田納西大學健康科學中心的Burris等人作出了9-Phenanthrol可能是TMEM16A通道阻斷劑的假設，并通過實驗進行了驗證。實驗表明，9-Phenanthrol可降低動脈肌細胞TMEM16A氯電流。細胞貼片實驗記錄表明9-Phenanthrol可減少單個rTMEM16A通道的打開概率和平均打開時間，并增加平均關閉時間。[13]

5、尼氟酸（NFA）

NFA屬于人工合成物質，分子式為C13H9F3N2O2。FFA對于TMEM16A的調節作用在多篇文獻有記載，研究發現FFA對TMEM16A具有較高的選擇性，同時起效濃度也較高，是TMEM16A的一種抑制劑。[12]

6、2-（4-氯-2-甲基苯氧基）-N-[（2-甲氧基苯基）亞甲基氨基]-乙酰胺（Ani9）

2016年，韓國延世大學延世藥學院的Seo等人對54 400個合成小分子進行篩選，發現了TMEM16A的有效抑制劑Ani9，電生理實驗表明Ani9可以很低的濃度完全抑制TMEM16A的氯電流。Ani9屬于人工合成物質，分子式為C17H17ClN2O3。[14]

7、T16Ainh-A01

2011年，加利福尼亞大學醫學系的Namkung等人在約110 000種化合物中發現了TMEM16A最有效的抑制劑T16Ainh-A01。由于此分子發現較早，在當時是特異性最好IC50也比較低的最佳的藥物，所以它獲得了自己的專有名字：T16Ainh-A01。實驗表明，T16Ainh-A01對TMEM16A的抑制主要表現在它會阻斷被激動劑激活的TMEM16A的初始氯電流。T16Ainh-A01屬于人工合成物質，分子式為C19H20N4O3S2。[15]

8、N-[（4-甲氧基）-2-萘基]-5-硝基鄰氨基苯甲酸（MONNA）

2013年，來自韓國腦科學研究所、神經科學中心和功能連接組學中心、美國埃默里大學醫學院細胞生物學系等機構的多名專家合成了一種鄰氨基苯甲酸衍生物N-[（4-甲氧基）-2-萘基]-5-硝基鄰氨基苯甲酸（MONNA），并在實驗中被證實其為TMEM16A的強效且具有選擇性的抑制劑。MONNA的分子式為C18H14N2O5。[16]

9、2-酰氨基環烷基噻吩-3-羧酸芳基酰胺類10bm（AACTs-10bm）

2-酰氨基環烷基噻吩-3-羧酸芳基酰胺類10bm（AACTs-10bm）屬于人工合成物質，分子式為C18H17BrF2N2O2S。它是由來自美國舊金山州立大學化學與生物化學系、加利福尼亞大學舊金山分校醫學生理學系的多位專家合成的TMEM16A抑制劑，起效濃度達到nM級。[17]

10、展望

TMEM16A通道是一種受胞內鈣離子和膜電位雙重調控激活的氯離子通道，它廣泛分布在各類腺體、聽覺和光感受器與肌肉組織中，具有重要的生理功能，與多種疾病密切相關。目前，有關TMEM16A通道的藥物調節機制已成為研究熱點。該通道有多種調節劑，調節劑與TMEM16A通道的作用機制還需進一步研究。

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