藥品上市許可持有人對藥品全生命周期質量責任風險辨析及對策研究

陸偉

摘 要：藥品上市許可持有人（marketing authorization holder，MAH） 制度旨在促進我國藥品研發創新，優化行業資源配置，提高產業效率。本文從藥品全生命周期角度，分析了MAH制度下，MAH在產品開發轉移、制造供應鏈、流通與銷售使用三階段中將面臨的質量風險。強調MAH需要開發一個適用于整個產品生命周期的協調一致的且重視質量風險管理和科學方法的藥品質量管理體系，并圍繞三個階段的重點工作，分別提出充分理解不斷更新的法規和技術規范要求，建立健全供應鏈科學的質量管理體系以推進持續改進和完善，質量是商業競爭力的根本，加強與監管部門的溝通有助于應對質量風險等建議。

關鍵詞：藥品上市許可持有人;藥品全生命周期;質量風險

中圖分類號：D9 文獻標識碼：Adoi：10.19311/j.cnki.16723198.2020.32.053

1 研究背景

2015年全國人大通過《關于授權國務院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關問題的決定》，標志著我國藥品上市許可持有人制度開始建立。《藥品管理法》（2019年修訂版）第六條規定：國家對藥品管理實行藥品上市許可持有人制度。藥品上市許可持有人（Marketing Authorization Holder，下簡稱MAH）依法對藥品研制、生產、經營、使用全過程中藥品的安全性、有效性和質量可控性負責。首次在立法層面確立了藥品上市許可持有人對于藥品全生命周期的風險管理責任，改變了過去生產主體、研發主體、流通主體、銷售主體所承擔的藥品風險管理責任各為一體的割裂局面。在“以申請放開、轉讓放開、委托生產放開”政策法規的制度引導下，醫藥行業全社會生產要素、資本要素、技術要素的重新配置效率正在發生積極的變化。根據NMPA統計數據，截至2019年7月底，全國共有上市許可持有人品種3239個（以藥品批準文號計），由藥品生產企業、藥品研發機構和個人構成的藥品上市許可持有人主體156個。

然而在全新的藥品全生命周期的風險管理責任下，MAH到底如何去履行責任并切實做好風險管理工作成為現實難題。特別是近幾年相關法規制度的密集出臺，頻率高，數量多，且目前絕大多數制度適用對象仍然是原有的生產主體、研發主體、流通主體，銷售主體，導致對于MAH的責任要求分散在不同體系的制度文件之中，缺乏清晰和系統的梳理，影響了現有MAH主體和未來MAH主體在產業實踐中對風險責任的統一把控和規范管理。科學的、基于風險的產品創新以及規模化商業生產的質量及其控制是MAH參與國內國際市場的核心競爭力所在，基于上述原因本文著重分析了MAH所承擔的藥品全生命周期風險管理責任中的質量責任風險，并提出相關應對措施，嘗試為MAH加強質量風險管控體系建設，進一步提升藥品質量管控能力，促進更多的藥品研發制造參與國際市場以尋求更廣闊的發展提供參考。

由于ICH Q8（R2）中對產品生命周期的定義指一個產品從最初開發到上市直至退市的所有階段，包括產品開發階段、技術轉移階段、商業生產階段和產品退市等四大階段，如圖1所示。

在我國實際監管實踐中，對藥品商業生產階段的監管實際分成了制造供應鏈、流通、銷售等不同體系，藥品開發與技術轉移實際融合度很高，同時藥品的退市處理實際納入商業生產范疇，因此本文的分析重點圍繞藥品開發轉移、藥品制造供應鏈和藥品流通與銷售使用等三個階段展開。

2 MAH對藥品全生命周期的質量風險責任分析

MAH的質量風險責任在藥品全生命周期不同階段呈現出不同重點，詳見圖2。其中“設計”代表藥品開發轉移階段，“生產”代表藥品制造供應鏈階段，“分銷”代表藥品流通和銷售使用階段。

2.1 藥品開發轉移階段

《藥品管理法》第十七條規定：從事藥品研制活動，應當遵守藥物非臨床研究質量管理規范，藥物臨床試驗質量管理規范，保證藥品研制全過程持續符合法定要求。通過完成非臨床試驗和臨床試驗科學研究，推進新藥注冊并通過CDE的技術審評是MAH達成藥品實現的根本目標，因此除了技術創新的固有風險之外，研究質量風險成為該階段MAH面臨的主要風險。

產業界通常用“速度與激情”一詞來形容MAH藥品注冊申報行為的競爭激烈程度。根據張曉東等學者的研究，2005-2015年化藥創新藥注冊申請不批準原因主要集中在：安全性問題占45%，有效性問題占53%，研究資料規范性和真實性問題占21%，研究立題問題占34%，質量和工藝研究問題占19%（單個品種的不批準原因往往涉及多個方面）。由此可見，上述五個方面的問題實際成為研究質量風險所在。

對法規制度和技術規范的理解程度和執行程度也是引發MAH在藥品開發轉移所面臨的研究質量風險的重要原因。隨著中國成為ICH成員國，越來越多的ICH技術原則被引入成為我國藥物質量、安全性、有效性評價的主要技術原則。筆者根據相關部門網站信息和文獻資料整理了目前我國藥品技術指導原則框架，詳見表1。常常存在一些以制造見長的藥品生產型企業，科研隊伍儲備不足，對于諸如上述新技術指導原則理解不充分的情況下，更容易帶來執行偏差引發的研究質量風險。

美國FDA仿制藥辦公室（OGD）于2020年2月19日發布2019年度報告中數據表明，FDA2019年批準或暫時批準了1014件簡化新藥申請（ANDA）。FDA批準的仿制藥占美國處方量的90%左右。從NMPA的公布數據看，MAH仿制藥申報品種數量在持續增加，對仿制藥的技術開發實際成為一些生物科技企業的戰略布局之一。由于仿制藥的安全有效性評價基礎是建立在已上市產品的研究和認識之上，因此在質量研究方面，對于仿制藥與已上市產品在質量上的“一致性”或“等同性”成為技術審評核心的同時也成了MAH研究質量的核心。在仿制藥藥學研究階段，忽略審評技術規范對于仿制藥技術要求的更新變化，例如質量控制分析方法研究、雜質研究、溶出度研究要求，不能夠按照更新后的指導原則和國際通行技術要求與原研藥進行全面的質量對比研究，保證與原研藥質量的一致性，則會給MAH帶來巨大的研究質量風險。

南昌大學臨床藥理研究所張紅教授在其“關于仿制藥生物等效性試驗生物分析核查要點”的專題報告中指出，建立可靠的和可重復的定量分析方法是進行生物等效性研究的關鍵之一，現行頒布的相關指導原則對測定方法的建立和確證有明確要求。《中華人民共和國藥典》（2015版）四部0512高效液相色譜;0431質譜法;9011藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導原則;9012生物樣品定量分析方法驗證指導原則。其中藥典9012是研究中最值得關注的核心指導原則之一，與此同時相關研究中還需要同時參照執行其它技術依據，其中包括CDE網站上的ICHM10草案（公開征求意見中）生物樣品分析方法驗證以及FDA法規和指南中生物分析方法驗證指導原則（FDA，2001）等。如果只看一項而忽略相關指導原則對測定方法的建立和確證的綜合性要求，常常出現無法通過核查的問題，實質形成研究質量風險。

臨床試驗是創新成果轉化應用的必經之路，是新藥創新產業的關鍵環節，對打造醫藥創新生態系統至關重要。2015年在CFDA《關于進一步加強藥物臨床試驗數據自查核查的通知》（2015年第266號）下發之后，出現了百余家制藥企業主動撤回了藥品上市申請的現象，成為監管深化改革進程中的標志性事件。經過近幾年的強化監管，臨床數據造假現象已經得到糾正。但是隨著技術審評標準的不斷提升，臨床試驗數據的重復性、可追溯性成為技術審評的中的重點關注內容，臨床試驗數據質量成為研究質量風險管控的重點所在。

2.2 藥品制造供應鏈階段

我國GMP認證工作始于1998年，經過產業界、監管部門、檢驗檢測機構二十多年的不斷優化，各制藥企業依據現行2010版GMP，圍繞原料藥、生產、雜質、質量研究與質量標準、包裝與包材、穩定性、藥物研發、特殊劑型產品要求、上市后變更管理、輔料等建立起一套較為成熟的質量管控體系，形成了一整套規范操作運行系統，為制造供應鏈的質量風險管理提供了強有力的指導。國家藥監局關于貫徹實施《中華人民共和國藥品管理法》有關事項的公告（2019年第103號）里明確，自2019年12月1日起取消GMP、GSP認證。將持續開展現場檢查，檢查不符合要求的，按規定依法予以處理。這也給MAH帶來了新的機遇和挑戰。

MAH制度一個突破性創新，就是大量創新型生物科技公司可以通過委托生產的模式實現產品的制造和供應，稱之為CMO。一方面CMO模式下MAH的質量風險責任如何與現行GMP的風險管控模式接軌成為實際操作中需要解決的新課題。另一方面，在GMP取消認證的監管政策調整情況下，MAH如何履行委托生產的質量風險責任又是另一項新課題。如果MAH責任與GMP法規執行無法接軌、MAH缺乏有效手段履行委托生產情況下的質量責任將給MAH帶來巨大的質量責任風險。

在市場實踐中，創新型藥企作為委托方常常缺乏生產管理經驗，卻要對產品制造質量負責。生產型藥企往往作為受托方，缺乏必要的知識結構，難以科學評估工藝和物料變更帶來的質量風險。如果委托方無法有效構建質量管控體系，評估受托方的質量管理能力，受托方無法提升自身的知識結構，有效地接受技術轉移，科學地管理變更，對于MAH來說反而面臨疊加性的質量風險責任。

因此無論是設備場地等硬件設施，還是人員及軟件規范化要求，以及工序環節規程化控制，任何未經驗證的工藝、檢驗以及隨意性操作，最終都會給MAH和CMO合作方帶來藥品質量和患者用藥安全的風險。以2018年長春長生為例，國家藥品監督管理局發布通告指出，長春長生生物科技有限公司凍干人用狂犬病疫苗生產存在記錄造假等行為，在當時引發了系列社會危機，最終形成企業退市，企業實際控制人、主要負責人接受法律懲處的嚴重后果。

近年來發生多起由于藥用輔料質量風險而引起的藥品安全性事件，例如2012年美國新英格蘭配制中心（NECC）事件，引發了政府對藥物輔料質量控制的重視和加強，藥用輔料納入注冊審批監管框架。國務院《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（2017年第42號），藥監總局《總局關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審批審評事項的公告》（2017第146號）等系列文件確立了新的監管法規和技術標準的實施。中國食品藥品檢定研究院組織編寫的《藥品輔料和藥品包裝材料檢驗技術》，對于藥用輔料和藥包材質量檢驗檢測工作制定了技術規范。如果MAH對于監管要求理解不到位，對藥輔料和藥包材的供應商管理不到位，同樣將面臨藥品質量責任風險。

2.3 藥品流通與銷售使用階段

《藥品管理法》第三十一條規定藥品上市許可持有人應當建立藥品質量保證體系，配備專門人員獨立負責藥品質量管理。藥品上市許可持有人應當對受托藥品生產企業、藥品經營企業的質量管理體系進行定期審核，監督其持續具備質量保證和控制能力。

流通是藥品生命周期中商業生產階段連接生產與供應的重要傳導橋梁。醫藥流通企業的服務廣度和渠道滲透度以及倉儲管理能力、冷鏈運輸能力是藥品在運輸配送過程中質量管理的重要保證。現實中常常可見藥品在流通配送環節中出現破損、變質的情況。同時還常常出現由于銷售指標的考核壓力引起的壓貨、串貨行為，這些行為直接帶來的藥品進入失效或者近效期狀態，由此給MAH帶來巨大的藥品質量風險。2020年1-2月突發疫情也讓流通領域應對不穩定性（Volatile）、不確定（Uncertain）、復雜（Complex）、模糊（Ambiguous）的極端特定場景下的流通能力得到考驗，準備不充分的MAH主體將面臨巨大的藥品質量風險。

臨床機構的醫生處方、流通企業管理的藥房實體網點、臨床機構管理的醫院藥房實體網點、阿里健康等電商渠道等，目前成為國內患者獲取藥品并使用的基本渠道。MAH對于藥品上市后的再評價和不良反應監測肩負著風險管理責任。盡管合理用藥和疾病治療臨床路徑越來越多地成為臨床醫生的處方原則，但在患者對于藥品使用知識不充分的情況下，其它路徑所獲取藥品在使用過程中患者的不良反應將是MAH面臨的重要質量風險所在。

3 藥品上市許可人在藥品全生命周期管控質量風險的對策

正如歐盟GMP指南附件16所指出的，MAH對藥品在全生命周期的表現，其安全性，質量和有效性負有最終責任。盡管MAH的某些活動可以外包，但責任不能。即使在MAH和委托商屬于同一集團但兩家公司是不同法人的情況下，也沒有規定降低MAH責任。“開發一個適用于整個產品生命周期的協調一致的藥品質量體系，強調質量風險管理和科學的綜合方法”是ICH質量愿景，也是MAH構建以患者為中心的質量文化的根基。

在充分理解不斷更新的法規和技術規范要求上，建立健全質量手冊，公司規程，跨部門和部門內的規程，操作指南、加強培訓、監督行為與規程的符合性，發現問題，糾正預防和現場執行是夯實質量管理體系的必要舉措，如圖3所示。

3.1 藥品開發轉移階段

科學是通用語言，提高對產品和法規的科學認知，構建立體、綜合的知識結構，有助于保證藥品全生命周期的產品質量，降低成本、保證供應。對于新藥研究，需要確立“質量源于設計”的基本理念。MAH不是簡單簽署了與臨床、非臨床試驗機構的技術協議就可以免除質量風險，質量風險仍然隨時存在于各項業務程序的銜接環節之中，需要加強自身以及協議合同單位從業人員對法規和技術原則的理解，加強合規文化建設，加強對數據質量的管理，確保研究數據可追溯性是防范藥品開發轉移階段質量風險的重點工作。

根據各類制度法規和藥學研究文獻，筆者整理了新藥評價的基本程序，詳見表2，相關MAH更應當著眼這當中的研究質量關鍵，把控研究質量風險。

臨床試驗遵循的制度框架如表3所示，相關MAH需要在正確全面解讀這些制度的基礎上開展臨床試驗。同時MAH還可以從注冊現場核查發現的問題和重點核查內容入手，采取切實有效的措施加強臨床試驗階段的質量管理。

MAH在臨床試驗階段把控質量管理的手段具體包括：一是保障受試者權益，包括知情權、隱私權、自主權、醫療權，受試者應得到基本的、規范的及時診斷治療。遵循《醫療質量管理辦法》，醫務人員應遵循臨床診療指南、臨床技術操作規范、行業標準和臨床路徑等有關要求開展診療工作。二是確保真實性。防止假病例/假病歷，防止假檢查報告，如假驗單，假X線報告，假鏡檢報告等，防止假記錄/假數據。防止系統性誤差/偏倚。三是保證數據可溯源性和完整性。“可溯源性”往往是現場檢查的重點審核部分，防止人為缺失，隨機缺失。四是保持一致性。例如病歷-CRF-數據庫-統計報告-分中心-總結報告-申報資料相互間的數據一致性，接收-分發（領取）-使用-回收-退還（銷毀）涉及藥物處理行為的一致性，涉及影像評估-臨床意義-因果聯系等評判一致性等。

3.2 藥品制造供應鏈階段

在新監管環境下，MAH可以從以下七個方面著手，構建維護高效的“以患者為中心”的質量文化和質量風險識別機制，加強質量風險的科學管理。（1）管理外包和技術協議。確保外包活動的所有安排符合現行法規和上市許可要求。（2）加強審計和確認活動。對原料藥、成品制造商、藥輔料、藥包材進行適當的確認，以確保相關生產商符合GMP合規要求。（3）加強與生產場地和監管當局的溝通。監管部門的職責是指導產業的健康發展。對于制造過程中不斷發生的涉及產品供應、科學進步、工藝完善、場地變更，通過加強與監管部門的溝通可以得到有效推進。（4）確立產品質量回顧機制。（5）建立質量缺陷、投訴和產品召回機制。（6）預防藥品短缺，維持藥品供應。（7）推動持續改進活動。

在構建良好的質量文化同時，還需強化質量防控動態系統。例如通過建立工藝性能和產品質量檢測體系、工藝性能和產品質量回顧體系、變更管理體系、糾正預防措施體系的動態管理，切實推進質量防控系統的不斷持續改進和完善，保障藥品的生產與供應質量。借鑒歐盟、日本、美國所采用的供應商現場檢查和第三方審計做法，最有效的發現、提出并解決供應質量問題。培育穩定的質量管理隊伍，構建質量管理體系，引入第三方審計加強現場檢查，不斷整改，確保藥品生產的質量不斷提升。

3.3 藥品流通與銷售使用階段

MAH可以通過加強以下舉措加強流通階段的藥品質量管理：（1）建立藥品追溯制度，提供追溯信息，保證藥品可追溯;（2）管理供應商協議，優化藥品物流企業運輸配送渠道的組合，充分發揮不同流通企業的優勢實現藥品流通的協調統一;（3）制定應急物流解決方案。

以患者為中心、向患者提供高質量安全有效的藥品是MAH肩負著的最根本的社會責任。藥品的銷售使用階段需要做好以下工作：（1）做好上市后再評價工作;（2）做好不良反應監測工作;（3）建立賠償保障機制，通過購買商業保險等方式保證履行賠償保障的能力。MAH的商業績效一定是確保滿足安全性、有效性和可及性條件下商業價值最大化，因此MAH通過以質量為抓手，構建良好的藥品流通與銷售使用質量管理體系，提升優化藥品質量從而帶動整個價值鏈的績效優化，提升產品國內國際競爭力。

加強與監管部門溝通協調可以有效地支持MAH履行對藥品全生命周期的風險管理責任。例如2020年初新冠病毒肺炎爆發，蘇州市藥品不良反應監測中心及時制定《新冠肺炎診療相關藥品和醫療器械常見不良反應（事件）匯編》，以應對疫情特定形勢下患者以及公眾使用相關藥品過程中藥品損害事件的處理。監管部門信息和數據的系統性、完整性可以幫助MAH獲得更多政策指導和技術支持，有效達成對事件快速響應的效果。

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