守護“記憶之魂”的中國癡呆臨床研究引領者——賈建平教授

李 妍

(首都醫科大學宣武醫院神經疾病高創中心，北京 100053)

1 個人簡介

賈建平教授(圖1)，北京學者，現任首都醫科大學宣武醫院神經疾病高創中心主任，首都醫科大學神經病學系主任。1998年作為首都醫科大學首批歸國引進人才來到首都醫科大學宣武醫院并擔任神經內科科主任，開始踏上了神經病學科建設這條不尋常的道路。1999年主持申請并獲得首都醫科大學博士點，2003年組建首都醫科大學神經病學系并擔任首屆系主任，為發展首都醫科大學神經病學科邁出了重要一步。2007年以宣武醫院為牽頭單位，申請并獲批國家六大重點學科之一，2012年獲衛生部(現國家衛生健康委員會)重點專科。同時，賈建平教授還積極推動全國神經病學事業的發展，于2004年參與創建了中國醫師協會神經內科醫師分會，并擔任第一屆、第二屆委員會會長。2010年擔任中華醫學會神經病學分會主任委員，成為神經病學史上唯一一位同時擔任雙主委的臨床醫生。他積極推動中國臨床癡呆事業的發展，于2006年協助創建了中華醫學會癡呆學組并擔任學組組長，2012年協助創建了中國醫師協會認知障礙專業委員會并擔任主任委員。在此期間，積極組織各種形式專科醫師培訓班，培養了大批的癡呆專科醫生，一定程度上緩解了中國癡呆專科醫生短缺的狀況；不辭辛苦幫助全國數百家醫院建立記憶門診并在全國醫院進行推廣，促進了我國癡呆患者診治水平；組織舉辦各種癡呆學術國內外會議，促進我國癡呆臨床研究交流；應邀出席國際癡呆會議并作學術報告百余場，擔任亞太癡呆學術組織負責人和中日韓癡呆聯盟主席，并代表中國簽署國際抗癡呆宣言，提高了中國人在國際上的學術地位。

圖1 賈建平教授

賈建平教授是一位臨床經驗豐富、理論基礎扎實的神經病學家，他認識到醫學生培養的重要性，共主編著作28部，其中中國高等醫學院校統編教材17部，連續擔任《神經病學》第6、7、8版的主編，第一次將輕度認知障礙這一概念引入到教材中。賈建平教授是一位中國癡呆事業的推行者，還是一位醉心于癡呆科學研究的臨床醫生,在長期深入的癡呆病研究中獲得了豐碩的成果，發表高水平學術論文220余篇，影響因子大于10分的文章27篇，被引10 000余次。作為第一完成人獲得國家科學技術進步獎二等獎一項，獲得北京學者、國務院特殊津貼、突貢專家、國之名醫、高層次領軍人才等稱號。

2 主要學術貢獻

賈建平教授一直潛心研究有關癡呆和相關認知障礙的疾病，開展了大量開創性的工作，具體如下：

2.1 潛心研究中國人癡呆發生發展及流行規律，主持制定多部符合中國臨床實踐的癡呆診治指南

在全球化戰略形勢下，賈建平教授為了迎戰癡呆這一疾病的挑戰，給國家抗癡呆防控策略提供癡呆患者的數據，建立了中國首個大型認知與老化研究隊列，覆蓋了全國10萬余老年人群，長期隨訪并用詳實的數據報道了我國老年人中有3 100萬輕度認知障礙患者和1 000萬癡呆患者，其患病率分別為20.8%和5.14%[1-2](圖2)，中國用于癡呆防治年費用為11 000多億，占世界癡呆防治總費用的1/4，社會負擔沉重[3]。通過調查他還了解到中國醫院記憶門診和癡呆專科醫生嚴重短缺，為了使患者得到及時的診治,提高癡呆患者的診斷率，賈建平教授及團隊克服種種困難，幫助全國百家醫院建立記憶門診并在全國醫院進行推廣，使癡呆專科醫生的數量及癡呆的診斷率有較大提高[4]。基于以上成果，賈建平教授2019年受LancetNeurology雜志特邀發表了題為“中國癡呆現狀和未來的評述[5]”。以上數據為制定國家癡呆防控策略提供了堅實的數據基礎。同時，經過近10年的經驗積累，賈建平教授團隊總結并報道了中國癡呆患病的12種危險因素，其中9種可以通過生活方式進行干預，為今后降低癡呆患病率找到了有效途徑[6]。

圖2 中國老年人癡呆分布圖

“要讓全國的癡呆專科醫生都知道什么樣的癡呆該怎么治。”賈建平教授如是說。為此，2010年他結合癡呆和認知障礙領域的重大進展和我國癡呆現狀，組織全國有代表性的癡呆專科專家組成中國癡呆與認知障礙診治指南寫作組，主持制定了《中國癡呆與認知障礙診治指南》(2010版，人民衛生出版社)[7]，填補了我國在該領域的空白，并于2015年進行了再次修訂和更新[8]。指南中對癡呆分型和診斷、輕度認知障礙和阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)、血管性認知障礙等診斷標準及用藥推薦進行了詳細的闡述，為我國癡呆專科醫生提供了綱領性的文件。此外，還在《中華醫學雜志》《中華神經科雜志》上發表了23篇單篇指南論著。主持制定了首個中國人牽頭的AD快速進展性認知功能減退國際指南[9]，使我國臨床試驗水平躋身國際前沿。

2.2 深入探索中國人阿爾茨海默病特色發病遺傳規律，構建多種新癡呆動物模型，不斷發現新治療靶點和關鍵機制

2002年，賈建平教授開始將目光聚焦于家族性AD這種少見的AD亞型，這源于他所診治的一位“特殊”的患者，這位患者的姐姐和妹妹都存在相同的癡呆癥狀，這引起了賈建平教授的注意。他派人到患者的家中走訪，對該患者家族5代180多人進行追蹤查訪，發現每一代里都有人患有癡呆，這構成了一個完整且極其罕見的家系。通過對這個家系的深入研究，2005年賈建平教授首次在國際上報道了我國第一個攜帶早老素1基因突變(PS1V97L)的AD大家系，自此開啟了我國家族性AD研究的先河[10]，并迅速將收集AD家系，系統研究家族性AD列入計劃，建立了全國首個大型多中心家族性阿爾茨海默病注冊登記網(www.chinacfan.org)。迄今已收集400余個家族性AD的臨床資料和體液標本，所有資料實行計算機數據庫管理，成為國際最大的家族性AD研究隊列之一。在家族性AD研究中,賈建平教授發現了53個中國人致病基因突變，11個(PS1K311R，APPM722K，APPV717I等)為國際首次報道[11]，揭示了中國人與西方人AD發病在遺傳學上的差異(圖3)。此外，在2個早發家族性AD和1個散發后皮質萎縮患者中，發現了2個ZDHHC21的突變位點，該突變是首次發現的繼APP/PSENs之外的新致病基因(發明專利公開號：CN107058254A)，其機制可能為通過增加APP棕櫚酰化修飾促進Aβ蛋白異常生成，有希望成為AD新干預靶點。同時，基于在家族性AD患者中發現的基因突變建立了10種遺傳突變轉基因小鼠模型，為AD研究提供了新模型。

除家族性AD研究取得顯著成果外，賈建平教授通過散發性AD的研究發現中國人群AD在流行病學及臨床表型等方面與西方人群存在較大差異，這可能與基因遺傳機制有關。為深入探索中國人群的特色致病基因和風險位點，賈建平教授于2010年率先通過收集中國11 506例散發性AD進行全基因組關聯分析(GWAS)研究，揭示了中國人群特有的4個新AD風險位點(rs3777215,rs6859823,rs234434, 和rs2255835)(圖4)，表明中國與西方在AD遺傳方面存在較大異質性，不僅為全球AD相關GWAS研究提供了東亞數據，也為AD的早期篩查提供了新的遺傳標志物[12]。

圖4 4個新位點Regional圖

賈建平教授還非常關注公認的AD風險基因載脂蛋白E4(APOE ε4)，組織大型多中心研究對中國人群散發性AD、家族性AD的APOEε4的攜帶情況進行分析，發現APOE ε4對已知基因突變的家族性AD無風險效應，對未知基因突變的家族性AD具有最強的風險預測能力[13]，可能為未知基因突變的家族性AD致病基因。該研究是迄今為止關于中國人群APOE頻率分布最大規模的多中心研究，逐步揭開了APOEε4對AD患病率調控的奧秘，對中國人AD遺傳干預和基因治療提供了新的思路。有望從基因編輯方面入手，降低AD風險基因的表達，為最終治愈AD找到新的突破點。

2.3 首次發現AD無癥狀期精準的診斷標志物，主持開展國際首個治療血管性癡呆中國新藥Ⅲ期臨床試驗

截至目前尚無有效藥物能夠治愈AD，多個AD藥物也在臨床試驗中失敗，主要原因可能是治療時受試者病程已處于較晚的階段。如果在AD早期甚至是無癥狀期對患者進行干預，可能會有效延緩臨床癥狀的出現，因此迫切需要對AD早期甚至無癥狀階段做出診斷。為了解決上述問題，賈建平教授對AD患者體液中的多種潛在生物標志物開展了系統研究，發現外周血中外泌體含有能反映AD腦內變化的病理蛋白，診斷效力等同于腦脊液檢查[14]。繼而，研究了血液中外泌體其他幾種病理蛋白，令人振奮的是這些病理蛋白不僅能對AD超早期診斷，還能提前5～7年預測AD，為臨床提供了簡便易行的AD早期客觀診斷方法[15]。此外，還對多種可能的生物標志物進行了大量探索。研究表明血液中Aβ寡聚體、線粒體相關蛋白(Drp1、SNO-Drp1、Fis1)等大分子可能是識別AD和MCI的潛在標志物。由于AD的關鍵蛋白Aβ在患者血液及腦脊液中含量少，精確檢測難度大，賈建平教授自主研發了阿爾茨海默病蛋白錯誤折疊循環擴增儀，通過對體液中微量的致病關鍵分子Aβ種蛋白進行擴增并檢測，進而準確預測AD早期患者，從而實現AD早期診斷，目前已獲得良好的試驗結果。

賈建平教授對開發癡呆新藥尤其重視，先后主持了16項國內和8項國際多中心臨床試驗。首次驗證了多奈哌齊對中國重癥AD的安全性和有效性，為重癥AD患者提供了治療新選擇。針對中國自主研發的一類新藥丁苯酞，開展了多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗。納入了中國15家醫院的血管性癡呆前期患者，給予6個月丁苯酞治療后，患者認知功能得到了明顯改善，安全性良好[16]。這一研究結果不僅打破血管性癡呆無藥可用的困境，更為預防血管性癡呆探出了一條新路。此外，以銀杏葉、人參、西紅花提取物為主要有效成分的新藥塞絡通膠囊可作用于血管性癡呆復雜發病機制的多個環節，形成多靶點治療優勢，在臨床試驗中也取得了明顯療效[17]。以上兩個試驗均已開啟Ⅲ期臨床試驗。

3 科學意義和展望

癡呆發病機制復雜，臨床診療和新藥研發面臨巨大挑戰。賈建平教授制定了對阿爾茨海默病的研究策略，進一步將自己團隊所發現的能提前診斷癡呆5～7年的標志物推向社會，成為腦健康檢查的常規手段。進一步在中國人特色基因創制的動物模型上深入探討癡呆發病機制，在質疑目前流行的AD發病Aβ和tau學說基礎上，創建多元化發病機制學說；在癡呆多元化機制的基礎上，針對機制的多個靶點，自行研制有效藥物，克服目前單靶點藥物的局限性，開創癡呆治療和恢復記憶的新局面。