給藥方式對亮丙瑞林微球聯合抗雄激素藥物治療晚期前列腺癌的影響

王佳，秦侃，邵峰，王鈺

(1.安徽醫科大學第三附屬醫院,a藥學部，b泌尿外科，合肥 230061;2.中國科學技術大學附屬第一醫院膽胰外科)

內分泌治療已經成為前列腺癌姑息性治療的主要手段，是目前治療晚期轉移性前列腺癌的首選方案[1]。亮丙瑞林和抗雄激素藥物(比卡魯胺/氟他胺)聯用是常見的前列腺癌內分泌治療方案，亮丙瑞林可以調控下丘腦-垂體-性腺軸來抑制睪酮的生成[2]，比卡魯胺/氟他胺是雄激素的類似物，它們和雄激素競爭與受體結合，抑制雄激素發揮活性[3]。本研究對晚期前列腺癌用亮丙瑞林微球聯合抗雄激素藥物治療，分別采用間歇性和持續性兩種給藥方式，分析治療效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取安徽醫科大學第三附屬醫院2018年1月至2019年4月收治的晚期前列腺癌患者34例，根據給藥方式不同，分為持續性給藥組(對照組)和間歇性給藥組(觀察組)各17例。本研究經安徽醫科大學第三附屬醫院倫理委員會批準。兩組一般情況的差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組晚期前列腺癌患者治療前一般情況比較

1.2 納入與診斷標準 納入標準：①符合晚期前列腺癌診斷標準(2014版指南)，②預計生存時間大于1年，③無嚴重器質性疾病,④患者或近親屬均簽署知情同意書。診斷標準：局部晚期前列腺癌采用STAMPEDE試驗的定義，即滿足cT3或cT4期、Gleason評分8～10分、前列腺特異性抗原(PSA)>40 μg/L 中任意2項，或TxN+M0的腫瘤[4]。

1.3 方法 對照組：采取持續性給藥方式治療，即皮下注射亮丙瑞林微球(日本武田藥品株式社會生產，生產批號：11470399，11549838，11610099)3.75 mg，1次/4周。口服比卡魯胺(AstraZeneca制藥公司生產，生產批號 ：1801160，1807003，1905008)50 mg,1次/d或者氟他胺(江蘇天士力生產，生產批號：201810182，201903112，201909181)250 mg,3次/d，持續時間不少于1年。

觀察組：采用間歇性給藥方式治療，亮丙瑞林和抗雄激素藥物的用法用量與對照組相同，每月檢測血清PSA，當PSA≤0.2 μg/L時停藥，當PSA>4 μg/L時繼續使用，達到停藥標準時再次停藥，兩組觀察時間均為1年。

1.4 觀察指標 兩組患者(治療前及3，6，9，12月)抽取靜脈血約3 mL(清晨空腹)；采用羅氏電化學發光儀檢測血清PSA。應用視覺模擬評分(VAS)評估疼痛及臨床療效(完全緩解：≤2分；部分緩解：3～4分；輕度緩解：5～6分；無緩解：VAS≥7分)。觀察總緩解率及不良反應發生率[總緩解率=(VAS<5分患者數)/總患者數][5]。

1.5 統計學處理 采用SPSS 23.0分析數據。計量數據均為偏態資料，以中位數M(P25，P75)描述。兩組間比較為Wilcoxon秩和檢驗。配對組間的比較為配對Wilcoxon符號秩檢驗。計數資料以例數及率描述。兩組間比較為χ2檢驗或校正χ2檢驗，多組間比較為整體+分割χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后PSA水平比較 兩組治療后PSA水平均較治療前的水平明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)。治療前兩組間血清PSA比較，差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組3、6、9、12個月的PSA水平明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組晚期前列腺癌患者治療前后PSA水平比較

2.2 兩組臨床療效比較 治療12個月后，觀察組總緩解率為58.82%，高于對照組的23.52%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組晚期前列腺癌患者臨床療效比較

2.3 兩組不良反應發生率比較 見表4。

表4 兩組晚期前列腺癌患者不良反應發生情況

3 討論

醋酸亮丙瑞林是人工合成的黃體生成素釋放激素類似物，是目前藥物去勢的主要藥物之一，它可以控制調節睪酮的合成途徑，從而達到去勢的目前。但這種藥物的缺點是半衰期很短，需要持續皮下注射給藥才能抑制睪酮的合成，如將藥物放入緩釋微球制劑，緩慢釋放,從而讓藥效能夠延長至一個月，微球制劑的這一特點讓需要長期應用此藥物的患者更加方便，減少用藥次數，同時安全性和穩定性也相應有所提高。抗雄激素藥物(比卡魯胺/氟他胺)是雄激素類似物，它們和體內雄激素競爭雄激素受體，進而達到抑制雄激素的作用[6]，抑制前列腺癌的生長[7-9]。

臨床上通過監測PSA在血清中的含量進行前列腺癌腫瘤內分泌治療的療效評估[10-11]。本研究結果顯示，兩種給藥方法治療后的血清PSA在各個時間段均比治療前有明顯的降低，相比于持續性給藥方案，實施間歇性給藥治療的各個時間點患者血清PSA水平下降更加明顯。各個階段血清PSA水平與持續性給藥者比較差異有統計學意義，間斷給藥的PSA水平明顯低于持續性給藥的PSA水平。本研究中治療一年后，總緩解率觀察組優于對照組(23.52%較58.82%，P<0.05)。間歇性給藥可以有效避免神經內分泌細胞產生大量的細胞因子，減少了內分泌治療耐藥性的發生[12-13]，保證了內分泌治療的長期效果。