利伐沙班配合低分子肝素對肺癌患者血栓發生率及凝血功能的影響觀察

成偉麗，陳 媛，李金鳳

(秦皇島市第四醫院 內三科，河北 秦皇島066000)

肺癌為臨床多發惡性腫瘤疾病，近年來受環境污染及人口老齡化形勢加劇等諸多因素影響，疾病發生率持續增高[1,2]。同時，肺癌患者多存在一定程度血管內皮損傷、血管彈性減弱及血管內皮纖維化，此類因素均可造成血小板聚集，進而引起凝血因子及纖維蛋白原等水平增高，以致患者血液呈高凝狀態[3,4]。惡性腫瘤患者血液高凝狀態極易引起急性肺栓塞及肺循環、呼吸功能異常，不利于疾病治療，且對患者預后威脅極大[5]。低分子肝素為臨床防治血栓的重要藥物，但存在皮下注射用藥不便及易造成骨質疏松、血小板減少、出血等風險，導致臨床應用存在局限性[6,7]。利伐沙班也是臨床常用抗凝藥物，屬高選擇性、高特異性Ⅹa因子直接抑制劑，在血栓防治中發揮了重要作用[8]。基于此，本研究嘗試聯合低分子肝素及利伐沙班治療我院肺癌患者，探討其對凝血功能等的影響，以期為疾病治療提供新的思路及途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2018年1月-2019年11月收治的肺癌患者92例，按照1∶1原則采用電腦生成隨機數字表，根據隨機數字表法分為研究組、對照組，各46例。兩組性別、年齡、臨床分期、體質量指數(BMI)、基礎病史等一般資料相比，差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性，見表1。且本研究經我院倫理委員會審批通過。

表1 兩組一般資料比較

1.2 選取標準

1.2.1納入標準 (1)符合《中華醫學會肺癌臨床診療指南(2018版)》[9]中肺癌診斷標準；(2)臨床分期為Ⅲ-Ⅳ期；(3)血小板計數(PLT)>300×109或纖維蛋白原(FIB)>5 g/L；(4)知曉本研究，簽署同意書。

1.2.2排除標準 (1)合并腎肝等臟器器質性病變；(2)過敏體質及對研究藥物具有過敏史；(3)納入研究前1個月內采取低分子肝素、阿司匹林等藥物者；(4)存在活動性出血者；(5)存在神經系統病變者。

1.3 方法

1.3.1治療方案 對照組采取低分子肝素(深圳賽保爾生物藥業有限公司，國藥準字H20060190)，皮下注射5000 U，間隔12 h注射1次，1 d后加用華法林(齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021314)，口服3 mg/次，1次/d，參照國際標準化比值(INR)調節華法林用量，待INR至2-3后停用低分子肝素，僅口服華法林。研究組聯合采取低分子肝素及利伐沙班(正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20193225)，皮下注射5000 U低分子肝素，間隔12 h注射1次，1 d后口服利伐沙班10 mg/次，1次/d，7 d后停止使用低分子肝素，僅服用利伐沙班。兩組均治療3個月。

1.3.2檢測方法 (1) 凝血功能指標，抽取外周血3 ml，置入抗凝管內，經酶聯免疫吸附雙抗體夾心法檢測血漿組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)水平，放射比濁法檢測血漿D-二聚體(D-D)水平，試劑盒及CA-1500全自動血凝儀購自羅氏公司。(2)血液流變學指標水平，以SOUTH990型全自動血液黏度動態分析儀(重慶南方數控設備有限責任公司)測定血液流變學指標(血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原)。(3)血清基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、血管內皮生長因子(VEGF)水平，抽取外周血3 ml，離心取上清液，采用酶聯免疫吸附法檢測。

1.4 觀察指標

(1)統計兩組治療前后凝血功能指標(t-PA、PAI-1、D-D)水平。(2)統計兩組治療前后血液流變學指標(血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原)水平。(3)統計兩組治療前后血清VEGF、MMP-9水平。(4)統計兩組不良事件(血栓、出血)發生率。

1.5 統計學處理

2 結果

2.1 凝血功能

兩組治療前D-D、PAI-1、t-PA相比，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后研究組D-D、PAI-1、t-PA低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組凝血功能比較

2.2 血液流變學

兩組治療前血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原水平間無顯著差異(P>0.05)，治療后研究組血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原水平低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組血液流變學指標比較

2.3 VEGF及MMP-9水平

治療前兩組血清VEGF、MMP-9水平間無顯著差異(P>0.05)，治療后研究組血清VEGF、MMP-9水平低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組VEGF及MMP-9水平比較

2.4 不良事件發生率

研究組血栓發生率(2.17%)低于對照組(17.39%)(P<0.05)，兩組出血、腎肝損傷、皮膚反應發生率組間比較無顯著差異(P>0.05)，見表5。

表5 兩組不良事件發生率比較n(%)

3 討論

肺癌患者血液多呈高凝狀態，其具體機制尚未明確，多認為與諸多因素均具有關聯性，如腫瘤細胞合成及分泌促凝血因子，活化纖溶及凝血系統；腫瘤細胞活化內皮細胞及單核細胞使其形成促凝物質，間接活化凝血系統[10,11]。同時，腫瘤局部侵犯及生長壓迫、腫瘤細胞分泌相關因子、化療藥物刺激、體內抗凝物質分泌量減少等也與血液高凝具有一定關聯性[12,13]。肺癌患者血液高凝狀態不僅會增加治療風險與難度，且對患者生命健康構成了極大威脅，因此應及時采取有效措施對患者實施干預。

本研究聯合低分子肝素及利伐沙班對我院肺癌患者實施治療后發現，其凝血功能指標D-D、PAI-1、t-PA及血液流變學水平均低于對照組，且血栓發生率低于對照組，表明低分子肝素及利伐沙班聯合用藥方案，在調節血液流變學狀態方面更具顯著優勢，可有效改善患者凝血功能，最大程度減少血栓發生。分析其原因主要在于：低分子肝素能增強血管壁負電荷及血細胞，具有良好抗聚集功能，可抑制血小板和膠原纖維間相互作用，對血小板于受損血管壁上黏附予以抑制，避免凝血酶引起血小板聚集和血小板微血栓，調節血液粘滯性，加速血液流動，并可活化機體中脂蛋白酶，促使甘油三酯水解，降低血液黏滯度，改善血液流變學和組織對氧的攝取、利用能力[14]。而利伐沙班屬高度選擇性Xa因子緩聚劑，能特異性結合Xa因子活性位點，競爭性阻滯游離Xa因子生物活性，能作用于外源性及內源性凝血系統通路的核心位置，有效阻斷凝血瀑布效應，抑制血栓形成[15]。

此外，本研究還對肺癌患者治療前后VEGF與MMP-9水平進行比較分析，結果顯示治療后研究組上述指標水平低于對照組。MMP-9可降解細胞外基質內蛋白成分和基底膜內Ⅳ型膠原纖維，損壞避免腫瘤細胞侵襲的組織學屏障；VEGF則為內皮細胞增殖的重要刺激因素，可促使腫瘤細胞新血管生成，活化蛋白酶致使細胞外基質降解，促使新生血管進一步衍生及生成，可顯著促使腫瘤生長與轉移[16]。血液中VEGF及MMP-9的含量和腫瘤轉移、侵襲等生物學行為具有密切關聯性，而血液高凝狀態也可在不同程度促進腫瘤轉移及增殖。因此，上述結果可證實肺癌治療期間應用低分子肝素及利伐沙班，還能有效降低血清VEGF與MMP-9水平，利于抑制腫瘤細胞轉移及侵襲，對改善肺癌患者預后具有重要意義，但其具體作用機制仍需臨床進一步探究證實。

綜上所述，聯合采取利伐沙班及低分子肝素治療肺癌，可有效調節患者血液流變學狀態，改善其凝血功能，降低VEGF及MMP-9血清水平，并能降低血栓發生風險。