2-[4-[2-[4-[1-(2-乙氧基)苯并咪唑-2-基]哌啶-1-基]乙基]苯基]-2-甲基丙酸的合成

鐘雪彬，王 曉，王正澤，林 輝

(南京長澳醫藥科技有限公司，江蘇 南京 210000)

比拉斯汀(Bilastin，1，商品名：Bilaxten)，新型第2代組胺H1受體拮抗劑，2010.9.10在西班牙上市。系新型長效組胺拮抗劑，能選擇性拮抗周圍H1受體而對毒蕈堿受體無明顯的親和性。起效快且可持續作用24 h，避免中樞神經系統和心血管的不良反應及具有良好的藥動學性質(即吸收快、生物利用度高、體內半減期長、不被肝臟代謝和主要隨糞便排泄)。比拉斯汀安全性良好，無常用抗組胺藥物存在的對中樞神經鎮靜作用及對心血管系統的毒副作用。

1的合成關鍵中間體片段為苯乙基羥基結構，已有的文獻都是圍繞該片段的合成進行不同嘗試，主要包括：a)通過格氏試劑或者鋰鹽與環氧乙烷實現增長碳鏈；b)通過溴苯與有機錫試劑的Still偶聯反應或者與有機硼試劑的Suzuki偶聯反應實現增長碳鏈；c)通過溴苯與活潑雙鍵的Heck偶聯反應實現增長碳鏈；d)通過傅克酰基化反應實現增長碳鏈，再進行羰基還原成亞甲基。

在上述方法中使用了易致癌性物質環氧乙烷，易爆易燃，生產時有一定的安全風險；格氏試劑和丁基鋰的使用需要無水無氧條件，操作條件嚴苛；反應使用了有毒試劑碘甲烷，還有昂貴的金屬鈀催化劑，有機錫劇毒試劑，這些試劑都不能適用工業化的生產，導致生產成本較高，會對操作人員的健康造成損害和產生環境污染等問題。因此，開發出一條經濟安全的合成路線顯得尤其重要。

我們在經過文獻對比，選取以4-(2-溴乙酰基)-α,α-二甲基苯乙酸乙酯(2)為起始原料，先在酸性還原體系三乙基硅烷和三氟化硼乙醚中，將羰基還原成亞甲基(3)，再與2-(哌啶-4-烷基)-1H-苯并咪唑(4)在有機堿N’N-二異丙基乙胺的作用下進行縮合，然后在無水條件下使用氫化鈉拔氫，與氯代乙基乙基醚(6)縮合得到(7)，最后，在氫氧化鈉的乙醇溶液中，將酯基水解得到比拉斯汀(1)。

1的合成路線見圖1。

圖1 比拉斯汀的合成

1 實驗部分

1.1 2-(4-(2-溴乙基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯(3)的合成

將2(3.0 kg，9.58 mol，1 equiv)、三乙基硅烷(4.46 kg，38.30 mol，4 equiv)投入二氯甲烷(18 L，6 equiv，v/m)中，攪拌使之溶清。外用冰浴降溫，控制內溫不超過5℃，滴加入三氟化硼乙醚溶液(11.18 kg，76.64 mol，8 equiv)，加料完畢，升溫加熱至50～55℃，反應3～4 h。反應完畢，冷卻到常溫，傾入水(90 L)中淬滅，用碳酸氫鈉(13.5 kg)調節pH值至6～7，靜置分層，上層水相再用二氯甲烷(25 L×2)萃取，合并有機相，用水(20 L)洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉(10 kg)，攪拌脫水。過濾，濾餅用適量二氯甲烷洗滌，濾液合并減壓濃縮，先水浴溫度(40±2)℃、壓力≤-0.09 MPa濃縮至無液滴滴下，再升溫至(70±2)℃、壓力≤-0.09 MPa濃縮30min。得淡黃色殘液3(2.86 kg)，收率為100%。ESI-MS(m/z)：300.21[M+H]+；1H-NMR(d6-DMSO，300 MHz，TMS)δ7.32(d,J=8.4 Hz，2H，Ar-H)，δ7.20(d,J=8.4 Hz，2H，Ar-H)，δ3.67(s，3H，OCH2CH3)，δ3.62(s，2H，OCH2CH3)，δ3.58(t,J=7.7 Hz，2H，Br-CH2CH2-Ph)，δ3.17(t,J=7.7 Hz，2H，Br-CH2CH2-Ph)，δ1.60(s，6H，C(CH3)2)。

1.2 2-[4-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-基]哌啶-1-基]-乙基]苯基]-2-甲基丙酸乙酯(5)的合成

將4(2.13 kg，10.57 mol，1.11 equiv)、N, N-二異丙基乙胺(3.42 kg，26.49 mol，2.78 equiv)投入到DMF(17.1 L，6 equiv，v/m)中，攪拌下升溫到(60±2)℃，并保持在該溫度下滴加入3(2.85 kg，9.53 mol，1 equiv)的DMF溶液(5.7 L，2 equiv，v/m)，滴畢，保持內溫(60±2)℃反應5～6 h。反應畢，冷卻到常溫，傾入冰水(75 L)中攪拌30min。離心濾得固體用少量水洗，再次抽干。用正己烷(30 L)(正己烷：3=10:1～15:1，v/m)回流打漿30 min，趁熱抽濾，濾餅用少量正己烷洗滌，濾干，濾餅于(50±2)℃鼓風干燥至恒重，得淡黃色至類白色固體5(3.247 kg)，收率81.2%。1H-NMR(d6-DMSO，300MHz，TMS)，δ7.78～7.19(m，8H，Ar-H)，δ3.67(d，3H，OCH2CH3)，δ3.62(s，2H，OCH2CH3)，δ3.20～3.17(t，4H，N-CH2CH2-Ph)，δ3.07(m，1H，CH)，δ2.86～2.82(m，2H，CH2N)，δ2.23～2.20(m，4H，CH2CHCH2)，δ1.60(s，6H，C(CH3)2)。

1.3 2-[4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)苯并咪唑-2-基]哌啶-1-基]乙基]苯基 ]-2-甲基丙酸乙酯(7)的合成

將5(3.20 kg，7.63 mol，1 equiv)投入到干燥的DMF(25.6 L，8 equiv，v/m)中，攪拌下將NaH(0.46 kg，11.45 mol，1.5 equiv)分批緩慢投入反應液中，保持內溫20～25℃，攪拌2～3 h。然后加入6 (2.48 kg，22.88 mol，3 equiv)，升溫到(80±2)℃，反應2～3 h。反應畢，將反應液傾入冰水(75 L)中，乙酸乙酯(30 L×3)萃取，合并有機相，用水(25 L×2)洗滌。有機相用無水硫酸鈉(5 kg)干燥。過濾，在水浴溫度(50±2)℃、壓力≤-0.09 MPa下減壓濃縮除去溶劑，得深褐色至紅色油狀物7(3.73 kg)，收率：99.4%。1H-NMR(d6-DMSO，300 MHz，TMS)，δ7.78～7.19(m，8H，Ar-H)，δ4.32(t，2H，NCH2)，δ3.73(t，2H，OCH2)，δ3.66(t，3H，OCH2CH3)，δ3.40(s，2H，OCH2CH3)，δ3.36(s，2H，OCH2CH3)，δ3.20～3.17(t，4H，N-CH2CH2-Ph)，δ3.07(m，1H，CH)，δ2.86～2.82(m，2H，CH2N)，δ2.69～2.66(m，2H，CH2N)，δ2.23～2.20(m，4H，CH2CHCH2)，δ1.60(s，6H，C(CH3)2)，δ1.12(t，3H，OCH2CH3)。

1.4 比拉斯汀(1)的合成

將7(3.70 kg，7.53 mol，1 equiv)、氫氧化鈉(2.41 kg，60.2 mol，8 equiv)投入到乙醇(30 L，8 equiv，v/m)中，攪拌加熱至回流，反應2～3 h，反應畢，(50±2)℃減壓濃干，加入水(40 L)溶解，冰浴下，保持攪拌下用濃鹽酸(約3.5 L)緩慢調節pH值至6.0～7.0，并繼續攪拌30 min，離心濾得固體用水洗兩次。(55±2)℃鼓風干燥至恒重。得紅棕色固體比拉斯汀(2.85 kg)，收率：81.6%。

ESI-MS(m/z):464.30為[M+H]+，486.30為[M+Na]+。

1H-NMR(d6-DMSO，500 MHz，TMS)δ7.547～7.567 (d，J=7.55 Hz，1H)，H11。δ7.504～7.526 (d，J=7.35 Hz，1H)，H8。δ7.256～7.278 (d，J=8 Hz，2H)，H20，21。δ7.191～7.212 (d，J=7.9 Hz，2H)，H22，23。δ7.141～7.175 (m，2H)，H9，10。δ4.383～4.407 (t，J=6 Hz，2H)，H4。δ3.641-3.666 (t，J=6 Hz，2H)，H3。δ3.323-3.375 (t，J=8.1 Hz，2H)，H2。δ3.021-3.090 (m，3H)，H15e，16e。δ2.727～2.766 (t，J=9 Hz，2H)，H18。δ2.537～2.576 (t，J=8.5 Hz，2H)，H17。δ2.091～2.143 (m，2H)，H15a，16a。δ1.864～1.919 (m，4H)，H13，14。δ1.462 (s，6H)，H26，27。δ0.990-1.024 (t，J=8.5 Hz，3H )，H1。