應用基線MRI特征構建缺血性腦卒中患者使用抗凝藥后腦出血預測模型

宋楊?潘海松

【摘要】目的 探討基線MRI特征與心源性栓塞性缺血性腦卒中患者使用抗凝藥物后發生腦出血并發癥的相關性，構建預測模型并對其效能進行驗證。方法 選取被確診為缺血性腦卒中的患者168例，對其隨訪1年，根據發生腦出血與否將其分為腦出血組和無腦出血組，比較2組患者的臨床資料、實驗室檢查指標及MRI特征等，并進行Cox回歸分析，確定患者預后的影響因素。建立復發列線圖預測模型，并用一致性指數（C-index）量化模型預測性能，進行Bootstrap內部驗證，繪制校正曲線。結果 隨訪1年，共有15例患者失訪。獲得隨訪的153例中，發生腦出血29.4%（45/153），其中腦內出血11.8%（18/153），硬膜下出血6.0%（10/153），蛛網膜下隙出血11.1%（17/153）。腦出血組年齡、高血壓病史、心房顫動抗凝治療出血風險（HAS-BLED評分）、口服抗血小板藥物、國際標準化比值（INR）、基線MRI微出血及白質高信號比例與無腦出血組比較差異有統計學意義（P均< 0.05）。Cox回歸分析顯示，高血壓（HR =3.148，P = 0.012）、INR（HR =3.712，P = 0.001）、基線MRI微出血（HR = 4.553，P = 0.002）及基線MRI白質高信號（HR =3.744，P = 0.003）均為腦出血的危險因素。列線圖預測腦出血發生的C-index為0.892（95%CI 0.765 ～ 0.947）。結論 基線MRI微出血及白質高信號改變等危險因素構建的線列圖可為使用抗凝藥的缺血性腦卒中患者腦出血進行有效預測。

【關鍵詞】缺血性腦卒中;短暫性腦組織缺血發作;腦出血;心房顫動;磁共振成像;

白質高信號;微出血

Establishment of a prediction model for cerebral hemorrhage in patients with ischemic stroke treated with anticoagulant by baseline MRI features Song Yang， Pan Haisong. Department of Radiology， Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine， Wuhan 430074， China

Corresponding author， Pan Haisong， E-mail： haisongpan@ 126. com

【Abstract】Objective To investigate the correlation between baseline MRI characteristics and the risk of cerebral hemorrhage complications in patients with cardiogenic thromboembolic ischemic stroke after using anticoagulant drugs， establish a prediction model and evaluate its prediction value. Methods A total of 168 patients diagnosed with ischemic stroke were recruited and followed up for 1 year. According to the presence or absence of cerebral hemorrhage， all patients were divided into the cerebral hemorrhage group and control group. Clinical data， laboratory examination indexes and MRI characteristics were statistically compared between two groups. The prognostic factors were identified by Coxs regression analysis. The collinear diagram of recurrence prediction model was delineated. The performance of the prediction model was quantitatively assessed by the consistency index （C-index）， internal validation was performed by Bootstrap analysis and the corrected curve was delineated. Results Fifteen patients were lost to 1-year follow-up. Among 153 patients receiving follow-up， the incidence of cerebral hemorrhage was 29.4% （45/153），11.8% （18/153） for intracerebral hemorrhage， 6.0% （10/153） for subdural hemorrhage and 11.1% （17/153） for subarachnoid hemorrhage. Age， history of hypertension， HAS-BLED score， oral administration of anti-platelet drugs， international normalized ratio （INR）， baseline MRI micro-hemorrhage and proportion of high white matter signal significantly differed between the cerebral hemorrhage and control groups （all P < 0.05）. Coxs regression analysis showed that hypertension （HR = 3.148， P = 0.012）， INR（HR = 3.712， P = 0.001）， baseline MRI micro-hemorrhage （HR = 4.553， P = 0.002）and baseline MRI high white matter signal （HR = 3.744， P = 0.003） were the risk factors for cerebral hemorrhage. The C-index of collinear diagram for predicting cerebral hemorrhage was 0.892 （95%CI 0.765 - 0.947）. Conclusion The collinear diagram established by risk factors， such as baseline MRI micro-hemorrhage and high white matter signal changes can effectively predict cerebral hemorrhage in ischemic stroke patients using anticoagulant drugs.

【Key words】Ischemic stroke;Cerebral hemorrhage;Atrial fibrillation;

Magnetic resonance imaging;High signal of white matter;Micro-hemorrhage

缺血性腦卒中是導致神經功能損傷、情感性障礙的全球范圍的高發疾病，不但給患者本人及其家庭帶來經濟負擔，還降低了患者的生活質量，且增加國家醫療負擔。由于首次發生缺血性腦卒中后再發缺血性腦卒中的風險較高，目前的指南推薦對再發風險較高的缺血性腦卒中患者口服抗凝藥治療[1-2]。MRI是神經內科常用的影像學檢查方法，對腦缺血、腦水腫、腦出血等征象靈敏度較高，對微小腦組織病變具有較高的檢出率。筆者利用MRI研究腦組織改變是否與缺血性腦卒中患者口服抗凝藥物后發生腦出血相關，以構建風險預測模型，希望通過基線MRI特定征象為臨床提供方便、經濟、可靠的預測腦出血風險的依據，現將結果報告如下。

對象與方法

一、研究對象

選取在我院就診的符合缺血性腦卒中診斷的患者，納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中心源性栓塞性缺血性腦卒中診斷標準，且為初發缺血性腦卒中;②有口服抗凝藥物指征，且能夠耐受抗凝治療;③同意入組并簽署知情同意書[3]。排除標準：①合并血液系統疾病，尤其是出血凝血功能障礙相關疾病;②有華法林或新型口服抗凝藥物禁忌證或既往接受過口服任何類型抗凝藥物治療;③合并其他臟器功能衰竭及惡性腫瘤或轉移瘤;④經頭顱CT、MRI、腦血管造影證實腦血管畸形。本研究經本院倫理委員會審核批準，患者本人或其家屬簽署知情同意書。研究共納入我院2017年6月至2018年6月初發心源性栓塞性缺血性腦卒中患者168例，其中男97例、女71例，年齡（64.4±11.6）歲，病程（10.8±1.7）月，其中短暫性腦缺血發作77例、腦梗死91例，血栓來源為心房顫動152例、其他心源性栓塞16例。

二、研究方法

1.治 療

給予所有患者缺血性腦卒中的內科藥物治療，根據患者情況給予抗血小板、抗凝、調脂、降顱內壓、神經保護劑、改善循環等藥物，皮下抗凝療程結束后改為口服抗凝藥物治療，具體包括華法林2.5 mg、1次/日，并根據國際標準化比值（INR）調整華法林用量;達比加群110 mg、2次/日。

2.基線MRI檢測

患者于發病后1個月接受基線MRI檢查（德國西門子公司3.0 T磁共振儀），常規掃描橫斷位、矢狀位和冠狀位，掃描部位包括全腦和病灶部位，T1加權像采用自旋回波序列，TE 11 ms、TR 325 ms、層厚6 mm、層間距0.9 mm;T2加權像采用快速自旋回波序列，TE 106 ms、TR 5000 ms、層厚6 mm、層間距0.9 mm;液體衰減反轉恢復序列（FLAIR） TE 104 ms、TR 9810 ms、層厚6 mm、層間距0.9 mm，平面回波擴散加權成像（RESOLVE-DWI） TE 73 ms、TR 4000 ms、層厚 6mm、層間距0.9 mm;三維時間飛躍法磁共振血管成像（3D-TOF MRA）TE 3.43 ms、TR 21 ms、層厚0.65 mm、層間距0 mm;磁敏感加權成像（SWI）采用3D快速小角度激發序列（3D-FLASH），TE 20 ms、TR 29 ms、層厚2 mm、層間距0 mm。記錄微出血、淺表性黃鐵礦癥、白質高信號、白質病變的情況。微出血診斷標準：SWI上表現為2 ～ 5 mm圓形或類圓形低信號灶，周圍無水腫且邊界清晰，并排除常規MRI下血管、骨、偽影相關低信號;淺表性黃鐵礦癥診斷標準：在SWI上呈明顯的連續線樣低信號，可見于幕上及幕下腦表面;白質高信號診斷標準：在T2加權像或T2 FLAIR顯示雙側側腦室周圍、半卵圓中心區白質、基底節以及幕下分布的斑片狀、點狀或融合的高信號區，在T1加權像呈低信號或等信號，DWI無異常表現;白質病變診斷標準：T2加權像或FLAIR上表現為腦室周圍白質和深部白質斑點或斑片狀異常信號，且病灶直徑> 5 mm。

3.觀察指標

觀察并記錄以下指標：①患者臨床資料，包括性別、年齡、既往史、吸煙史、藥物應用情況，計算美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分，評估心房顫動抗凝治療出血風險（HAS-BLED評分）、心房顫動患者卒中風險（ CHA2DS2-VAS評分）[4-7]。②臨床檢查結果，包括血常規、腎功能、凝血功能、電解質、血脂、MRI檢查結果。③治療過程中患者出現腦出血的情況，通過臨床表現、頭顱CT、MRI、腦血管造影診斷腦出血，腦出血指原發性非外傷性腦實質內出血，包括顱內、硬膜下、蛛網膜下隙出血。

4.隨 訪

結合門診、電話、微信等方式隨訪;隨訪中詢問及記錄有關出血時間問題，每月隨訪1次，預期隨訪時間為1年[5]。隨訪時間截至2019年6月。

三、統計學處理

采用SPSS 20.0分析數據。采用log-rank檢驗篩選有統計學意義指標，將有意義的指標納入多因素Cox回歸模型（逐步法），確定患者預后的影響因素，P < 0.05表示差異有統計學意義。使用R （x64 for Windows，3.6.1）建立復發列線圖預測模型，并用一致性指數（C-index）量化模型預測性能，進行Bootstrap內部驗證，繪制校正曲線。

結果

一、隨訪結果

隨訪1年，共有15例患者失訪，發生腦出血29.4%（45/153），其中顱內出血11.8%（18/153），蛛網膜下隙出血11.1%（17/153），硬膜下出血6.0%（10/153）。

二、有腦出血與無腦出血患者臨床資料的比較

根據隨訪結果將患者分為腦出血組和無腦出血組，由于隨訪截止時腦出血發生率為29.4%，未達到中位腦出血時間，故無法統計中位生存時間。比較2組患者臨床資料，2組患者的性別、心房顫動史、吸煙史、NIHSS評分、CHA2DS2-VAS評分、口服新型抗凝藥物間比較差異無統計學意義（P > 0.05）。腦出血組的年齡、高血壓病史、HAS-BLED評分、口服抗血小板藥物及INR與無腦出血組比較差異均有統計學意義（P均< 0.05），見表1。

三、有腦出血與無腦出血患者基線MRI的對比

腦出血組與無腦出血組淺表性黃鐵礦癥及白質病變間差異無統計學意義（P > 0.05）。腦出血組微出血及白質高信號比例與無腦出血組比較差異有統計學意義（P < 0.05），見表2。

四、腦出血影響因素回歸分析結果

根據log-rank檢驗，年齡、高血壓病史、HAS-BLED評分、抗血小板藥物、INR、微出血、白質高信號為影響腦出血發生的因素（P均< 0.05）。進行多因素Cox回歸分析，結果顯示，高血壓病（HR =3.148，P = 0.012）、INR（HR =3.712，P = 0.001）、基線MRI微出血（HR = 4.553，P = 0.002）及基線MRI白質高信號（HR = 3.744，P = 0.003）均為腦出血的危險因素，見表3。

五、列線圖模型及校正曲線

將腦出血的獨立危險因素納入列線圖，見圖1。從納入病例中隨機抽取30例（19.6%）患者進行驗證，預測腦出血發生的C-index為0.892（95%CI為 0.765～0.947），校正曲線顯示列線圖模型預測腦出血的需求與實際觀察的相關性較好，見圖2。1例68歲女性典型病例的MRI圖像見圖3。

討論

口服抗凝藥是心源性缺血性腦卒中的主要預防和治療措施，但抗凝治療同時會增加缺血性腦卒中患者腦出血風險，臨床醫師需要從眾多患者中識別出腦出血高危風險者并調整抗凝治療方案。MRI對腦組織微出血、白質病變等改變較敏感，我們可以通過分析缺血性腦卒中患者腦組織基線MRI改變，判斷典型MRI征象與腦出血的相關性，尋找與缺血性腦卒中患者發生腦出血有關的預測因子[6]。

本研究結果顯示，腦出血患者與無腦出血患者的年齡、高血壓病史、HAS-BLED評分、口服抗血小板藥物、INR、微出血及白質高信號指標存在差異。對上述有意義的指標進行Cox回歸分析，結果顯示高血壓病、INR、基線MRI微出血及白質高信號均為腦出血的危險因素。存在潛在腦血管病的患者有腦出血傾向，利用MRI檢測腦部血管病變，腦組織微出血、淺表性黃鐵礦癥可作為腦淀粉樣血管病的標志物，白質高信號可作為腦高壓血管病的標志物。微出血改變指的是腦實質內可見的小且清晰、呈圓形或環形、邊緣清晰的低密度病灶;白質高信號又稱白質稀疏，是腦組織局部血流灌注減低、毛細血管通透性不佳、血腦屏障受損的征象。本研究顯示，與無腦出血組比較，上述2種影像學改變在腦出血組中更為多見，這一結果與國外學者的研究結果一致[8]。本研究結果顯示，腦組織微出血為抗凝治療后腦出血的危險因素，有研究表明通過MRI檢測，超過30%的腦梗死患者存在腦微出血，此種腦組織微出血一般不引起相應的臨床癥狀，但存在腦微出血的患者常有腦小血管病[9]。本身合并腦血管病且有腦微出血改變的患者若需口服抗凝藥物，則會顯著增加其腦出血風險。白質高信號反應腦灌注水平，這種MRI改變提示腦灌注減少，在MRI成像機制上則提示在相對血流量較少的血管中存在較高的氧攝取量，這預示著白質高信號患者多存在腔隙性腦梗死病灶，增加腦出血風險，而同時存在腦微出血和白質高信號的患者腦出血的風險更大，這可能與白質高信號與腦動脈壁增厚、管腔狹窄導致腦灌注不足、腦微出血與血腦屏障受損、血管壁脆性增加有關[10]。但本研究時間及經費有限，樣本量較少且未進行長期隨訪，故結論存在一定局限性。

通過對多因素分析所得的發生腦出血的獨立危險因素建立風險預測評分模型，并從納入的病例中隨機抽取19.6%（30例）例進行驗證，結果顯示使用基線MRI微出血及白質高信號等因素作為預測變量具有較高的C-index，并與實際發生腦出血的相關性較好，經內部驗證的校正曲線也表明列線圖模型可有效預測腦出血發生情況，具有較好的臨床應用價值。

綜上所述，基線MRI微出血及白質高信號改變等危險因素構建的線列圖可為使用抗凝藥的缺血性腦卒中患者腦出血進行有效預測，具有較好的應用價值。

參 考 文 獻

[1] 鄭盛邦， 嚴玉潔， 李俊， 張金玲，酈倫強，方紅. 上海市閔行區居民腦梗死復發的危險因素研究. 中國慢性病預防與控制， 2017， 25（8）： 595-598.

[2] Wang Y， Liu M， Pu C. 2014 Chinese guidelines for secondary prevention of ischemic stroke and transient ischemic attack. Int J Stroke， 2017， 12（3）： 302-320.

[3] 中華醫學會神經病學分會， 中華醫學會神經病學分會腦血管病學組. 中國急性缺血性腦卒中診治指南2014. 中華神經科雜志，2015，48（4）： 246-257.

[4] Hodzic E， Begic E， Zuhric S， Nalbantic AD， Begic Z， Masic I. Optimal choice of pharmacological therapy - prevention of stroke and assessment of bleeding risk in patients with atrial fibrillation. Int J Prev Med，2019，10： 85.