聚乙二醇干擾素α短期治療HBsAg水平極低的非活動性HBsAg攜帶者的療效觀察

趙海東 陳靈峰 林巧欣 李藝芳

血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、HBV DNA低于檢測下限或< 200 IU/mL、，ALT正常且肝組織學(xué)檢查病變輕微者被稱為非活動性HBsAg攜帶者(Inactive hepatitis B surface antigen carriers, IHC)[1]。IHC多無明顯的臨床癥狀，雖大多預(yù)后良好，但其仍然存在一定的復(fù)發(fā)和肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2,3]。研究表明CHB患者獲得HBsAg清除后的肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會大幅下降，預(yù)后良好[4,5]。因此國內(nèi)外指南均將HBsAg清除作為CHB的治療目標(biāo)[6-8]。研究表明IHC通過Peg IFNα的治療可獲得較高的HBsAg清除率[9,10]。本研究對HBsAg水平極低的IHC進(jìn)行Peg IFNα-2b短期治療，評估其療效及可行性。

資料與方法

一、一般資料

納入2017年4月至2018年12月就診于廈門長庚醫(yī)院的38例IHC，均未接受過抗病毒治療，根據(jù)個(gè)人意愿分別進(jìn)入Peg IFNα治療組與對照組。診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[1]，均為HBsAg陽性且均小于15 IU/mL、HBeAg陰性、抗-HBe陽性、HBV DNA檢測不到、ALT正常、肝組織學(xué)檢查無病變或病變輕微者。排除合并丙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒、真菌、細(xì)菌等其他病原體感染以及自身免疫性肝病。Peg IFNα治療組共12例，接受Peg IFNα-2b 180 μg/周皮下注射(廈門特寶生物)，療程為24周。對照組26例，不予以抗病毒治療，隨訪時(shí)間為55.7(25.3，79.2)周。

二、方法

入組前檢測患者基線HBV DNA 定量、HBV血清學(xué)標(biāo)志物、肝功能和血常規(guī)。Peg IFNα-2b治療期間，每12周檢測血清HBV DNA定量、HBV血清學(xué)標(biāo)志物、肝功能和血常規(guī)；前12周，每4周復(fù)查肝功能和血常規(guī)。 HBsAg清除定義為HBsAg< 0.05 IU/mL，HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換定義為HBsAg清除且抗-HBs> 10 IU/mL。主要療效指標(biāo)為HBsAg清除率及HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。

上海羅氏公司全自動實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測HBV DNA，檢測下限為20 IU/mL，HBV血清學(xué)標(biāo)志物的檢測采用上海羅氏公司相關(guān)定量檢測試劑盒。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組間計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)；運(yùn)用logistic回歸分析基線特征、Peg IFNα-2b治療與HBsAg清除間的關(guān)聯(lián)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者的基線特征

Peg IFNα-2b治療組共12例，其中男性6例，女性6例，平均年齡為37.3歲，基線HBsAg平均水平為3.53 IU/mL；對照組共26例，其中男性13例，女性13例，平均年齡為35.9歲，基線HBsAg平均水平為3.62 IU/mL。兩組的性別、年齡、基線HBsAg水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

二、療效結(jié)果

Peg IFNα-2b治療24周后，HBsAg清除率為83.3 %(10/12)，HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為41.6 %(5/12)。對照組隨訪55.7周后，HBsAg自發(fā)清除率為7.7 %(2/26)，未出現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。Peg IFNα-2b治療組的HBsAg清除率與HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均顯著高于對照組(P<0.05)。

三、HBsAg清除的相關(guān)因素

由單因素logistic回歸分析得知，對于HBsAg水平極低的IHC，接受Peg IFNα-2b治療是獲得HBsAg清除的預(yù)測因素。性別、年齡及基線HBsAg水平與HBsAg清除間不存在關(guān)聯(lián)(表1)。

表1 基線特征、Peg IFNα-2b治療與HBsAg清除的相關(guān)性

討 論

IHC處于一種相對穩(wěn)定狀態(tài)，并不是持續(xù)的，IHC中只有很小部分可能發(fā)生HBsAg清除。一項(xiàng)隨訪16年的研究指出每年僅0.7%的IHC發(fā)生自發(fā)性HBsAg清除[11]，部分患者會發(fā)生乙型肝炎再活動，年復(fù)發(fā)率約為1.46%[2]。乙型肝炎再活動的預(yù)后往往不佳，可能進(jìn)展為肝炎、肝硬化，甚至是肝癌，而獲得HBsAg清除后的CHB患者的肝硬化及肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[4,5]。

Peg IFNα除了具有直接抗病毒作用外，還具有免疫調(diào)節(jié)作用[12]，是CHB患者臨床治愈的有效抗病毒藥物。多項(xiàng)研究證明CHB患者采用基于Peg IFNα的治療可以獲得更高的臨床治愈率[13-15]。

在一項(xiàng)基線HBsAg <100 IU/mL的IHC經(jīng)Peg IFNα治療72周的研究中，隨訪24周的HBsAg清除率為65%[10]。另一項(xiàng)研究納入HBsAg <1 000 IU/mL的IHC，經(jīng)Peg IFNα聯(lián)合或不聯(lián)合阿德福韋酯治療，48周和96周的HBsAg清除率分為為29.8%和44.7%，且基線HBsAg水平是IHC通過Peg IFNα治療獲得HBsAg清除的獨(dú)立預(yù)測因素[9]。

本研究中IHC經(jīng)Peg IFNα-2b治療24周后，HBsAg清除率可高達(dá)83.3 %，HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率也高達(dá)41.6%，高于未進(jìn)行抗病毒治療的對照組。這提示對于基線HBsAg水平極低的IHC采用Peg IFNa-2b短期治療可獲得臨床治愈，若這類人群有強(qiáng)烈的意愿要求治療，則可使用Peg IFNa-2b短期治療的策略。但本研究樣本量較少，隨訪時(shí)間不夠長久，需要大樣本、更長時(shí)期隨訪的前瞻性隊(duì)列研究來進(jìn)一步確證HBsAg水平極低的IHC經(jīng)Peg IFNa-2b治療后的臨床治愈率。