S-TACE聯(lián)合阿帕替尼對中晚期原發(fā)性肝癌患者腫瘤血管因子、肝功能和預后的影響

徐新寶 殷杰 吉浩明 錢俐

原發(fā)性肝細胞癌(HCC)起病隱匿，進展迅速，惡性程度高，早期診斷較困難，大多患者確診時已處于疾病的中晚期，失去最佳手術時機，5年的生存率往往低于20%[1]。超選擇性肝動脈化療栓塞術(S-TACE)通過對腫瘤供血動脈的超選擇性化療栓塞，引起病灶組織缺血壞死，阻止和縮小病灶，以創(chuàng)傷輕、精準度和安全性高等優(yōu)點，已成為HCC非手術治療的首選方法[2]。但S-TACE術后腫瘤組織缺氧狀態(tài)下可促使腫瘤細胞因子和血管內(nèi)皮生長因子等異常表達，誘發(fā)腫瘤血管增殖和側(cè)枝循環(huán)形成，增加腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移的風險，影響疾病預后[3]。阿帕替尼是首個小分子抗血管生成靶向藥物，可抑制血管內(nèi)皮細胞生長因子受體-2(VEGFR-2)的磷酸化，抑制腫瘤血管生成治療完全胃癌，并逐漸成功應用于中晚期HCC患者TACE術后的輔助治療中[4]。近年來，我們對中晚期HCC患者采用S-TACE聯(lián)合阿帕替尼治療，觀察其抗腫瘤效果，報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選擇2017年1月至2018年9月收治的72例中晚期HCC患者，納入標準[5]：臨床確診為HCC，失去手術時機或患方不愿意手術治療；未行手術、介入和放化療等治療，預期生存期>3個月；BCLC分期B期和C期；患者知情同意，醫(yī)學倫理批準。排除標準：惡液質(zhì)期，遠處轉(zhuǎn)移，大量腹水；介入和藥物治療禁忌癥，凝血功能障礙，意識、精神異常不能配合研究等。根據(jù)數(shù)字表示法將患者分成觀察組和對照組，每組36例。觀察組中男性26例，女性10例；年齡41～75歲，平均(58.74±6.18)歲；腫瘤直徑 3.4～8.2 cm，平均(5.68±0.52)cm；BCLC分期B期31例，C期5例。對照組中男性25例，女性11例；年齡42～75歲，平均(58.39±6.12)歲；腫瘤直徑 3.3～8.1 cm，平均(5.62±0.54)cm；BCLC分期B期30例，C期6例。兩組一般資料比較，具可比性(P>0.05)。

二、研究方法

(1)對照組：給予S-TACE治療[6]：患者仰臥，行右側(cè)股動脈處穿刺置入手術器械，造影觀察病灶和確定治療方案，緩慢注入由奧沙利鉑、吡柔比星和5-氟尿嘧啶等組成的碘化油乳劑，根據(jù)造影結(jié)果按需給予合適的栓塞劑。再采用PVA明膠海綿顆粒栓塞供血動脈近端，觀察其血流停滯和門靜脈小分支局部顯影，結(jié)束手術。術后給予異甘草酸鎂和丁二磺酸腺苷蛋氨酸抗炎保肝和支持對癥治療。(2)觀察組：聯(lián)合阿帕替尼(廠商：恒瑞醫(yī)藥；國藥準字：H20140103；規(guī)格：250 mg/片)治療。術后第1天開始每次500 mg，餐后半小時頓服，4周為1個周期。如果出現(xiàn)手足綜合征、粒細胞缺乏、蛋白尿等嚴重不良反應時可減量至每天250 mg，待癥狀緩解后恢復原劑量；減量超過2周則于下一周期的S-TACE術后4天繼續(xù)服用[7]。3個周期為1個療程。

三、觀察指標

(1)生化指標：于治療前和療程結(jié)束后，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測VEGFR2、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-9)水平，流式細胞儀檢測半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶8(caspase-8)水平等腫瘤血管因子指標。采用全自動生化分析儀，測定甲胎蛋白異質(zhì)體(AFP-L3)、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和乳酸脫氫酶(LDH)等肝功能水平。(2)療效指標：統(tǒng)計客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、中位腫瘤進展時間(MTTP)、中位總生存時間(MOS)等指標。(3)安全性指標：觀察肝區(qū)疼痛、發(fā)熱、惡心嘔吐和食欲下降等栓塞后綜合征發(fā)生率，以及手足綜合征、高血壓、皮疹、蛋白尿、腹瀉等藥物不良反應。

四、統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件處理，計量和計數(shù)資料以和(n，%)表示，組間用t檢驗和χ2比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、腫瘤血管因子指標的比較

治療前兩組的VEGFR2、MMP-9和caspase-8水平比較無差異(P>0.05)；療程結(jié)束后，觀察組均較對照組改善(P<0.05)。見表1。

表1 兩組腫瘤血管因子指標的比較

二、肝功能指標的比較

治療前兩組的AFP-L3、ALT和LDH比較無差異(P>0.05)；療程結(jié)束后，觀察組均較對照組下降(P<0.05)。見表2。

表2 兩組肝功能變化的比較

三、療效指標的比較

觀察組的ORR和DCR高于對照組，MTTP和MOS大于對照組，有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組療效指標的比較

四、安全性指標的比較

兩組均發(fā)生數(shù)例肝區(qū)疼痛、發(fā)熱、惡心嘔吐和食欲下降等栓塞后綜合征，經(jīng)處理后緩解；觀察組為23例(63.89%)，對照組為21例(58.33%)，組間無統(tǒng)計學意義(χ2=0.946，P=0.382)。兩組均發(fā)生數(shù)例手足綜合征、高血壓、皮疹、蛋白尿、腹瀉等藥物不良反應，無骨髓抑制、粒細胞缺乏和藥物過敏等嚴重反應；觀察組為15例(41.67%)，對照組為10例(27.78%)，組間有統(tǒng)計學意義(χ2=1.529，P=0.043)。

討 論

S-TACE對供血動脈超選擇造影和精準治療，術中可避免遺漏病灶侵襲造成的動靜脈瘺，提高栓塞治療的成功率，對肝臟的損傷較小，副損傷較少[2]。但是肝臟腫瘤病灶組織在血供被阻斷后，長時間處于缺血缺氧的狀態(tài)，會促使腫瘤刺激因子、腫瘤細胞因子和血管內(nèi)皮生長因子的異常表達，誘導血管內(nèi)皮細胞增殖和腫瘤新生血管，促進了病灶周圍出現(xiàn)代償性側(cè)支循環(huán)，從而增加了病灶轉(zhuǎn)移和復發(fā)的概率[8]。因此，對于行TAC治療的HCC患者，術后應用抗血管生成藥物進行聯(lián)合治療，可抑制腫瘤血管新生，提高治療效果。

在肝癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復發(fā)過程中，腫瘤新生血管的形成是最關鍵的步驟，VEGFR是高特異性和強效的血管生成調(diào)控因子[9]。其中VEGFR-2是最重要的亞型，促進新生血管生成和調(diào)節(jié)淋巴細胞的遷移，與肝癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移密切相關，被認為是抗腫瘤血管新生的重要靶點[6]。MMP-9通過酶原激活、基因轉(zhuǎn)錄和內(nèi)肽酶作用，能水解多種細胞外基質(zhì)(ECM)成分，是MMPs家族中很重要的降解ECM的生理性調(diào)節(jié)因子，在消化道腫瘤的異常表達，與腫瘤的浸潤、分期和轉(zhuǎn)移密切相關[10]。caspase-8是死亡受體介導的外源性細胞凋亡途徑中關鍵的啟動子，通過誘發(fā)級聯(lián)反應在肝癌細胞凋亡中發(fā)揮重要作用，抑制肝癌細胞的生長和遷移[11]。翁志成等[6]對中晚期HCC行S-TACE治療的患者聯(lián)合阿帕替尼口服治療，S-TACE通過化療藥物栓塞肝臟腫瘤的血供動脈，使病灶內(nèi)的組織細胞缺血缺氧壞死，阻止或延緩腫瘤生長；阿帕替尼改善了S-TACE術后腫塊局部缺血缺氧環(huán)境，高選擇性抑制VEGFR-2自動磷酸化，降低了VEGFR2和MMP-9的表達水平，抑制新生血管的形成和腫瘤生長及遷移，提高了中晚期HCC患者的臨床獲益率。吳發(fā)宗等[11]對不可手術切除的中晚期肝癌患者給予TACE治療的同時聯(lián)合阿帕替尼治療，降低了VEGF表達水平，抑制肝臟腫瘤血管的再生能力；同時升高了caspase-8的表達水平，增加了增加腫瘤細胞的凋亡，提高了疾病控制效果。在本研究中，觀察組患者在S-TACE術后即給予阿帕替尼口服治療3個周期后，VEGFR-2和MMP-9的表達水平明顯降低，caspase-8的表達明顯升高(P<0.05)，顯著抑制了肝臟腫瘤的新生血管和ECM形成，控制了腫瘤的生長和浸潤。

AFP-L3是由癌變的肝細胞產(chǎn)生，在HCC患者的血清中異常表達，特異性顯著高于AFP，可作為獨立的肝癌預后標志物[12]；ALT是反映肝細胞損傷程度的最敏感指標，LDH在肝癌時活性明顯升高，是HCC患者治療效果的預測因子[12]。阿帕替尼能高選擇性競爭腫瘤細胞內(nèi)的VEGFR-2的ATP結(jié)合位點，阻斷其下游信號的轉(zhuǎn)錄傳導，有效抑制腫瘤新生血管的形成[13]。吳彥彥[12]對中晚期HCC患者采用TACE聯(lián)合阿帕替尼治療，調(diào)控了新生血管的生成，抑制了腫瘤細胞的增殖，AFP-L3水平顯著下降，縮小了肝臟腫瘤的直徑，降低了ALT和TBiL等肝功能指標。溫時來[14]對晚期肝癌患者給予口服阿帕替尼治療3個月后，ORR、DCR和生存期等療效指標明顯優(yōu)于對照組，LDH和AFP等肝功能水平較治療前顯著降低，收到滿意的臨床治療效果。在本研究中，觀察組的AFP-L3、ALT和LDH等肝功能指標較治療前和對照組改善(P<0.05)，縮小了腫瘤直徑，降低了腫瘤的轉(zhuǎn)移和復發(fā)概率；觀察組的ORR和DCR高于對照組，MTTP和MOS大于對照組(P<0.05)，顯著提高了患者的臨床獲益率，改善了疾病預后。

阿帕替尼可抑制VEGFR-2傳導通路，可能會損害真皮血管，約在服藥3周時發(fā)生手足綜合征和皮疹[15]；抑制血管增殖作用可使外周血管阻力增大，同時介入治療和長期服藥可能增加患者的心理負擔，可發(fā)生血壓升高現(xiàn)象；抑制腎血管的舒張能力，降低腎小球的通透性，出現(xiàn)蛋白尿現(xiàn)象[16]。翁志成等[6]對中晚期HCC行S-TACE治療的患者加用阿帕替尼口服治療，手足綜合征、高血壓和蛋白尿等發(fā)生率均高于對照組，惡心嘔吐、發(fā)熱、腹瀉等發(fā)生率與對照組無差異，經(jīng)對癥處理后均得到緩解，對療程未產(chǎn)生明顯影響，用藥安全性得到保障。在本研究中，兩組患者的栓塞后綜合征比較無差異(P>0.05)，觀察組的藥物不良反應高于對照組(P<0.05)，經(jīng)保持皮膚濕潤、減少刺激、心理調(diào)節(jié)、利尿降壓，以及減少劑量等處理后，上述癥狀均得到緩解；兩組均未發(fā)生骨髓抑制、粒細胞缺乏和藥物過敏等嚴重反應，經(jīng)觀察阿帕替尼的用藥安全性相對較高。

綜上所述，對中晚期HCC 患者采用S-TACE聯(lián)合阿帕替尼治療，可調(diào)節(jié)腫瘤血管因子水平，抑制腫瘤新生血管形成，減少復發(fā)和轉(zhuǎn)移，控制和縮小腫瘤體積，改善肝臟功能，提高臨床獲益率，安全性較高。