原料藥中試車間反應單元多功能設計

摘要：原料藥涉及精細化工、制藥工程等領域，且要求符合GMP法規要求。現結合國內外原料藥多功能中試車間設計理念和實踐經驗，探討原料藥中試車間反應釜單元的模塊化設計。該設計以工藝為核心，通過工藝自動化控制實現反應釜單元的多功能設計。

關鍵詞：典型反應釜單元;多功能設計;單元模塊化設計

0? ? 引言

本文以項目實踐經驗為基礎，吸收國外精細化工、制藥工藝的設計理念，探討反應單元多功能設計在原料藥中試車間的設計應用方法，重點在于工藝設計概念的闡述和設計實務分析。

1? ? 典型反應釜單元

典型的反應釜單元包含反應釜、高位槽、回收罐、輸送泵、冷凝器，輔助工藝系統包含溫控單元、真空系統、氮氣保護系統、冷凍系統、離心過濾干燥單元。針對不同工藝或者生產要求，有些反應單元需要多個高位槽、多個回收罐，或者不需要高位槽、反應釜出料到反應釜也可以去離心機，但是這都不影響典型的反應單元模塊化設計。

典型反應釜單元可以實現化學反應溶解、萃取、蒸發、濃縮、結晶、溶劑回收等過程操作。

2? ? 多功能設計

從實驗室到工業化生產通常分為小試、中試和生產三種規模，其中多功能設計特別適用于中試規模，且適合采用無目標產品的設計方法。一般生產規模因為已經有目標產品，最好采用有目標產品的多功能設計方案，在滿足有目標產品的工藝要求的前提下，兼顧流程、設備、單元操作的多功能，盡可能滿足更換產品情況下的技術要求。

多功能設計比較多地適用于精細化工、化學合成原料藥領域，這些領域具有反應路線長、參與反應的原輔料及中間體種類多、工藝參數變化和范圍廣、品種靈活等特點。

多功能設計以單元設備為核心，可以在不考慮工藝配方的前提下，根據工程經驗設計反應釜單元、離心過濾單元、干燥單元，使反應釜單元滿足盡可能多的化學反應如濃縮、結晶、蒸發等操作過程，以滿足絕大多數生產需求。但多功能不是萬能，實踐中一般把反應釜單元的重要工藝參數和材料性質如溫度、壓力、腐蝕、物料性質、反應特性、氣液固相反應等作為重要的指標，科學分類和排列組合，在滿足工藝生產需要的同時節省投資和降低操作費用。

2.1? ? 反應單元的工藝參數

2.1.1? ? 材質

一般選型：50%搪玻璃材質、50%不銹鋼SS316L;特殊選型：50%搪玻璃材質、30%不銹鋼SS316L、20%哈氏合金HC276或HC22材質。搪玻璃材質適用于非強堿性條件下、大部分酸性條件下的化學反應過程;不銹鋼材質適用于堿性、中性及某些弱酸性環境;哈氏合金材質的耐腐性好于不銹鋼SS316L材質，尤其是在含有氯離子的條件下（原料藥合成和精細化工生產中比較普遍的工藝條件）。

2.1.2? ? 溫度

反應溫度是反應單元非常重要的過程控制參數，對反應轉化率、產品收率、副產物、產品質量有非常重要的影響，根據國外多功能反應溫度數據統計分析：

（1）80%常見反應，操作溫度在-5～120 ℃;

（2）10%化學反應，操作溫度高于120 ℃;

（3）10%化學反應，操作溫度低于-20 ℃。

2.1.3? ? 壓力

根據數據統計，90%反應為常壓化學合成反應和單元操作。

常壓反應單元：全真空至0.4～0.6 MPa（國外也經常選用全真空到1.0 MPa），搪玻璃和不銹鋼材質均適用。

高壓反應單元：全真空至2.0 MPa或5.0 MPa，適用不銹鋼SS316L、SS304L和哈氏合金材質。

特殊壓力：根據目標產品工藝配方的要求，可能選用10.0 MPa或其他特殊壓力要求的，如加氫的氣液相反應，適用不銹鋼SS316L、SS304L和哈氏合金材質。

在考慮到設備金屬材料耐酸堿腐蝕、氫脆腐蝕和在不同溫度條件下許用應力的變化，特殊高壓、深冷、加氫等更適合選用哈氏合金材料。

2.1.4? ? 攪拌

反應釜常用攪拌型式有葉輪式攪拌、錨式攪拌、框式攪拌、槳式攪拌。根據反應類型、物料特性、結晶類型，需要合理選用不同的攪拌方式。所以多功能單元的攪拌設計需要在生產流程的多個反應單元中選用多種攪拌型式來滿足不同的產品配方、工藝要求。

2.1.5? ? 取樣

由于原料藥中試合成單元過程控制參數中溫度、壓力、流量、液位均為間接控制參數，反應單元必須配套合理的取樣器和取樣方法，以實現在線檢測或中控。

2.2? ? 多功能反應單元操作設計參數的選擇

根據上述反應工藝操作條件的要求、設備材質耐腐蝕性能、攪拌器的類型綜合進行反應單元設計參數的選擇。

多功能反應單元設計，工藝參數宜根據用戶要求進行數據分析統計。根據收集的數據分析，下述這種分類比較有代表性：

（1）50%搪玻璃反應釜設計溫度-19～120 ℃;設計壓力：釜內全真空～0.4 MPa，夾套0.6 MPa。

（2）30% SS316L反應釜設計溫度-40～200 ℃;設計壓力：釜內全真空～1.0 MPa，夾套1.0 MPa。

（3）10%哈氏合金反應釜設計溫度-196～250 ℃;設計壓力：10 MPa，滿足高壓加氫、深冷反應、液氮冷卻等特殊要求。

國內原料藥中試車間主要有各家比較大的原料藥廠、政府支持的醫藥產業園區的高科技創業企業孵化平臺、原料藥開發外包服務商等廠家，主要適用于創新藥開發，國外過期專利藥的中試放大過程，既要考慮到中試車間適用性的普遍規律，又要特別注意到國內客戶比較多地需要關注深冷、高壓、高溫、加氫等特殊反應的要求。

要充分注意到國內客戶的普遍要求及較短的建造周期，投資盡量多快好省，達到產品及時開發上市的目標，因此反應單元多功能設計是個很好的選擇。但又要照顧到節能減排、降低投資和優化運營費用。上述多功能單元即為一個比較典型的國外中試車間工藝設計參數的選擇方案，國內的客戶一般搪玻璃反應單元比例更高些，通常可以達到70%。

2.3? ? 反應釜操作周期

反應釜操作包括清洗、氮氣保護、加料、溫度設定、壓力設定、攪拌或靜止、出料等步驟。在多功能生產流程中，多功能反應單元可以自由地排列組合。每個反應單元生產周期盡量一致或接近，這樣有利于控制整個流程每批的生產周期和單個單元的生產周期。如某一最長的反應單元反應周期為24 h，由10個反應單元組成，則整個生產周期為240 h，那么第11天拿到第一批產品，第12天拿到第二批產品。

在多功能設計中，反應單元操作周期是非常重要的概念和指標。不同的配方、不同的反應步驟，可以按照反應單元操作周期的要求和特點，合理拆分和組合，以滿足反應周期盡量相同的要求。另一方面，反應步驟的時間設計應盡量滿足生產者的操作習慣及設備標準規格的能力范圍。

3? ? 原料藥的特殊要求和工藝計算

原料藥對設備、工藝操作和生產環境有特殊要求，一般非無菌原料藥，精烘包車間所有單元操作，要求在D級潔凈環境下操作;生產和設備清潔用水必須為純化水（GMP：電導率小于1.0）;氮氣選用潔凈氮氣系統;設備要求：搪玻璃、SS316L或哈氏合金材質;表面光潔度小于0.4 μm;符合相關GMP法規要求和工廠的相關質量標準。

抗腫瘤、高致敏品種生產車間還要考慮工藝、環境和人員、空調系統、三廢處理的特殊要求。

3.1? ? 多功能反應單元的物料衡算

原料藥多功能反應單元為一般間歇有機化學合成反應過程的一種，符合普通精細化工間歇化學反應的一般規律，本文推薦一種電子表格式的物料核算表達方式，可以代替傳統的方塊流程圖，又滿足間歇化學反應的時間順序要求，充分發揮了Excel電子表格的拓展功能，對于將來深化基礎設計階段提出工藝自動化控制方案，特別是滿足批控制（配方控制）、順序控制、PID控制，有事半功倍的效果。該方式也得到了原料藥項目實踐和項目完工后計算機驗證的證明。

圖1是一個典型的原料藥多功能反應釜單元。

W2+W3=W6+W10

式中：W2為高位槽滴加進料量（kg）;W3為反應釜進料量（kg），包括溶劑、化學品（固體、液體、氣體）;W6為反應釜出料量（kg），包括產品、副產品、廢水、廢有機溶劑;W10為尾氣（kg），包含有機溶劑、稀有氣體N2等。

反應單元物料衡算表如表1所示。

3.2? ? 反應釜設備規格的設計

按順序加料，根據物料衡算，考慮固體化學品的溶解、氣體的可壓縮性、液體不可壓縮，根據溶液的密度即可方便地計算反應釜的有效容積為：

3.3? ? 反應單元的熱平衡

3.3.1? ? 加熱

反應單元根據工藝需要涉及大量的加熱過程，如溶解、吸熱反應、蒸發、濃縮等。在反應釜內無相變條件下，熱平衡為：

式中：Q為釜內無相變升溫所需要的熱量（kJ）;Q′為釜內反應熱（kJ），此處考慮為吸熱反應;Q"為反應釜熱損失（kJ）;Q12為公用工程提供給反應單元的熱源熱量（kJ）。

3.3.2? ? 降溫

反應單元根據工藝需要涉及大量的降溫過程，如結晶、放熱反應等。在反應釜內無相變條件下，熱平衡為：

式中：Q為釜內無相變降溫所需要的熱量（kJ）;Q′為釜內反應熱（kJ），此處考慮為放熱反應;Q"為反應釜冷損失（kJ）;Q12為公用工程提供給反應單元的冷源冷量（kJ）。

3.3.3? ? 蒸發

反應單元根據工藝需要進行蒸發相變過程。在反應釜內有相變條件下，熱平衡為：

式中：Q為釜內有相變的蒸發潛熱熱量（kJ）;Q"為反應釜冷損失（kJ）;Q12為公用工程提供給反應單元的蒸發操作熱源（kJ）。

3.3.4? ? 配套公用工程計算

根據上述描述反應釜的冷凝器冷源Q13=Q12。熱源一般選用飽和水蒸氣，根據選用溫度要求，查飽和蒸汽焓值Q=MH。冷源：根據夾套選用的冷卻介質和冷凝器選用的冷卻介質，即可查閱得冷卻介質的比熱容，通常選5 ℃溫差進行換熱計算。得冷卻介質流量：

式中：Q13為冷凝器冷量（kJ）;Q12為蒸汽熱值（kJ，加熱）;C1為冷卻介質比熱容[kJ/（kg·℃）];T2為夾套TCU溫控單元冷源（冷卻）出口溫度（℃）;T1為夾套TCU溫控單元冷源（冷卻）進口溫度（℃）;t2為冷凝器冷源出口溫度（℃）;t1為冷凝器冷源進口溫度（℃）。

4? ? 反應單元自動化模塊化控制

4.1? ? 多功能反應釜單元工藝步驟

反應單元操作過程包括清洗、氮氣保護、加料、溫度設定、壓力設定、攪拌或靜置、出料等，如表2所示。

所有工藝品種的配方在反應單元中的操作都是由這些操作步驟去排列組合的，如洗滌液配方：

（1）AES 4 500 g，K12 1 200 g，加水到30 L，攪拌30 min。

（2）再加防腐劑20 g，香精30 g，色素是1 g/100 mL，加藍6 mL，加紅10 mL，最后加鹽調濃度，大概加900 g。

（3）加EDTA 30 g，熒光粉30 g，反應時間50 min左右，反應溫度50 ℃左右，出料。

4.2? ? 工藝自控的模塊化

反應單元模塊工藝表述如表3所示。

反應容積為所有反應液相體積的累積，反應周期為所有操作步驟時間的累積。作為典型的單元反應，自控已經完全實現了反應釜單元模塊溫度、壓力、攪拌、液位或稱重的PID控制。DCS或PLC控制也實現了上述反應步驟的順序控制。先進的DCS控制系統通過良好的工程服務，可以在業主提供配方工藝的前提下，順利實現化學合成原料藥的批控制。

5? ? 設備選型

5.1? ? 生產規模

根據生產規模確定反應釜的設備規格，如表4所示。

5.2? ? 反應單元設備選型

5.2.1? ? 反應釜容積設計計算

反應釜的計算容積為操作步驟中進出反應釜內物料體積的累積。

5.2.2? ? 反應單元熱平衡計算

反應釜單元中涉及的換熱單元為冷凝器、TCU（即反應釜溫控單元，可以為反應釜夾套提供熱媒或冷媒。TCU實際選型大于反應釜理論計算值），需要反應釜的容積、溫差、升降溫速率、傳熱系數、傳熱面積計算反應需要提供的冷量和熱量（即TCU提供的冷量和熱量），確定TCU規格。根據蒸汽流量、速度、溫差計算冷凝器的換熱面積（要求冷凝器冷卻介質進出口為5 ℃溫差）。

當反應釜容積大于5～6.4 m3后，要考慮到傳質、傳熱的效率變化，特別是在8～10 m3以上的反應釜。在該體積以上，夾套的換熱面積和反應釜容積的比例急劇降低，不能進行簡單的比例放大。

5.2.3? ? 管徑計算

假定物料進料、出料均20 min完成，蒸發3 h完成，冷卻、加熱介質進出口溫差為5 ℃，管徑計算結果如表5所示。

6? ? 結語

工程設計實踐證明，反應釜反應單元模塊化設計簡化了設計方法，設計質量和結果非常準確，完全可以滿足工藝設計需要。該方法簡單、實用，大大降低了工藝設計人員工作量，減少了重復勞動，靈活性強。

反應釜反應單元模塊設計方法對精細化工、原料藥合成設計均適用，可廣泛應用于各種化學合成反應、溶解、蒸發、分離、結晶等過程;適用于無目標產品的工藝設計，待有產品后，稍加改進，即可快速投入生產;有利于生產線改造;對于小試、中試、放大生產呈線性放大的關系。

[參考文獻]

[1] 中國石化集團上海工程有限公司.化工工藝設計手冊（上冊）[M].4版.北京：化學工業出版社，2009.

[2] 中國石化集團上海工程有限公司.化工工藝設計手冊（下冊）[M].4版.北京：化學工業出版社，2009.

[3] 國家食品藥品監督管理局.藥品生產質量管理規范（2010修訂版）[S]，2010.

[4] 國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP指南：原料藥[M].北京：中國醫藥科技出版社，2011.

收稿日期：2020-05-14

作者簡介：王明非（1967—），男，廣東廣州人，工程師，研究方向：化工工藝。