慢性肺源性心臟病合并肺血栓栓塞癥的發病機制的研究進展

區思毅?羅維貴

摘要：慢性肺源性心臟病合并肺血栓栓塞癥屬于臨床上較為特殊的一種呼吸系統疾病，目前臨床對導致其發病的具體機制還不是十分明確，缺乏早期評估的手段，因此在對該病進行診斷的過程中，漏診和誤診等事件發生的可能性較大。本文主要從概念、發病機制等方面入手，對慢性肺源性心臟病合并肺血栓栓塞癥發病機制的相關研究進展進行綜述。

關鍵詞：慢性肺源性心臟病;肺血栓栓塞癥;概念;發病機制;綜述

【中圖分類號】R541.5 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）09--01

一、概念

慢性肺源性心臟病（Chronic pulmonary heart disease，CPHD）是我國呼吸系統常見病，其原發病以慢性阻塞性肺疾病（COPD）最為多見，約占80%～90%，由于支氣管痙攣或支氣管狹窄及黏液、滲出物阻塞而引起喘息，導致患者缺氧和二氧化碳潴留，反復發作導致肺血管收縮及肺血管結構重建，絕大多數患者血液呈高凝或血栓前狀態，易形成細小動脈血栓發生伴肺動脈高壓，繼而右心室結構或（和）功能改變的疾病[1]。肺血栓栓塞癥（PTE）是靜脈系統或右心腔內的血栓子脫落，流入肺循環，阻斷組織血液供應所引起的病理和臨床狀態。而肺栓塞一旦發生，可致加重右心負荷，呼吸功能的衰竭，加速肺源性心臟病病情的發展，病死率較高。

二、臨床表現及相關診斷

1.臨床表現

該類患者癥狀表現具有不典型性，多伴隨出現呼吸困難、心悸、呼吸急促等，但并不能因患者存在以上癥狀、黃濃痰或炎癥指標異常急性定性診斷。有學者指出[2]，在CPHD合并PTE患者中，患者伴隨呼吸性堿中毒及低碳酸血癥的幾率更高。

2.診斷

受該病缺乏特異性及臨床表現不典型等因素影響，且CPHD合并PTE同單純PTE具有一定相似性，故對合并癥定性診斷需綜合考慮多因素。當前較為常用的為VTE風險評估模型，如Well評分、Caprini風險模型等，另外Padua VET模型評分是當前美國胸科醫師協會認定的首選評分系統[3]。其次為輔助進行的實驗室指標檢查，如快速定量ELISA法測定D-2聚體水平（陰性可直接排除），或CT肺動脈造影配合核素靜脈造影檢查進一步明確診斷。

三、發病機制（國內外研究進展情況）

CPHD患者在因缺氧、高碳酸血癥、血流動力學改變和凝血與溶血平衡失調等多因素的影響作用，血管內皮激活、血小板聚集、容易引起肺微小動脈內形成原位血栓[4]。

1.紅細胞增多、血小板聚集、活化致使血液粘稠度增加

長期處于慢性缺氧時，可引起繼發性紅細胞數增多和紅細胞變異性降低，再加上慢性炎癥導致免疫球蛋白、纖維蛋白增高，白蛋白減少，導致血液成分的改變，血液黏度的增加，同時血管內皮細胞的受損，血管內皮細胞是調節血管張力，在機體抗血管內血栓形成的病理生理過程起重要作用[5]。國外研究表明：紅細胞可能通過血小板邊緣化導致近壁血小板濃度、血液黏度、凝血酶生成和血小板活化等機制促進止血和血栓形成，Klatt等人報道血小板表面的Fas配體FasL與其紅細胞表面的同源受體FasR結合可增加體外凝血酶生成和小鼠模型中的血栓形成，這代表了紅細胞參與血栓形成的新機制[6]。研究顯示：紅細胞（RBC）影響流變學，并釋放ADP、ATP和一氧化氮，提示RBC在止血和血栓形成中起作用，數據揭示了紅細胞通過FasL/FasR途徑對血栓形成的重要作用[7]。紅細胞還參與血小板驅動的凝塊和血栓收縮，導致形成緊密排列的多面體紅細胞，或多面體紅細胞[8]。血液黏度增加，紅細胞增加，加重了血液黏度增加，血栓風險進一步加大，形成惡性循環[9]。同時，國內研究顯示：血小板功能亢進：在肺心病急性加重期血小板被激活，其粘附、聚集、釋放等功能明顯增強[10]。粘附功能增強：研究證實肺心病患者在急性加重期和緩解期血小板粘附率（PAdT）均明顯升高[11]。聚集功能增強：研究顯示慢支所致肺氣腫、肺心病患者的血小板最大聚集率（AGG）顯著增高[12-14]。國外研究顯示：慢性肺心病患者體內確實存在血小板活化，增加血栓形成風險[15]。綜上所述，慢性肺源性心臟病患者，紅細胞增多、分布寬度增加，血小板亢進、活化致使血液粘稠度增加，導致血栓形成。

2.慢性炎癥、缺氧、高碳酸血癥損傷血管內皮，導致血栓形成

慢性炎癥、長期香煙煙霧影響或長期吸入有害氣體粉塵顆粒等因素引起集體氧化-抗氧化能力的失衡，機體氧化-抗氧化功能紊亂也是血管內皮功能紊亂的主要原因。大量受體和血管活性物質存在于肺血管內皮上，在受到氧化應激反應以及炎性介質的激活、大量炎性介質的釋放、多種炎性細胞（中性粒細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞、嗜酸性粒細胞等）、炎性介質、細胞因子（IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、C-反應蛋白等）均參與了加重氣道炎癥反應，可導致功能紊亂[16]。內膜下組織因子被暴露及血小板的凝聚是內皮細胞損傷引起，抗凝因子產生增加繼而抗凝因子的產生增加，破壞血管內環境的平衡，引起凝血和纖溶系統的失衡[17]。研究顯示：慢性炎癥、肺動脈高壓導致內皮細胞功能障礙，導致內皮細胞中多種細胞信號通路的激活，導致內皮細胞、肺動脈平滑肌細胞和成纖維細胞的不受控制的增殖，并最終導致血管重塑和肺血管阻塞[18]。慢性缺氧增加促炎因子，損傷血管內皮，內皮損傷引起深靜脈血栓形成[19]。另外，細胞內酸中毒損傷血管內皮功能，高碳酸血癥加重氣道阻力，氧合下降，血管阻力增加，加重肺動脈高壓的風險，加重血管內皮損傷，加重血栓的風險。

3.血液淤滯

CPHD患者多為老年人，通常合并肺功能及心功能的受損，患者活動耐力嚴重受影響，患者有活動受限活動量嚴重減少、甚至長期臥床，再加上右心衰所引起的體循環障礙、導致雙下肢靜脈血液回流受限不暢、靜脈血流緩慢，進一步加重靜脈系統血液瘀滯，增加了靜脈系統血栓形成的危險因素[20]。

參考文獻：

[1]尹霞，張景濤.慢性肺源性心臟病右心衰竭合并肺栓塞8例[J].臨床薈萃，2012，27（10）：891-892.

[2] Akpinar EE， Hosgun D， Akpinar S， et al. Incidence of pulmonary embolism during COPD exacerbation [J]. J Bras Pneumol，2014，40（1）： 38-45.

[3] Kahn SR， Lim W， Dunn AS， et al. Prevention of VTE in nonsurgical patients： Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis， 9th ed： American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines [J]. Chest， 2012，141（2 Suppl）： e195S-e226.

[4] 石繼紅.肺血栓栓塞癥的診斷方法及評價（附37例臨床分析）[J].中國全科醫學，2006，9（16）：1363-1364.

[5] Santos S，Peinado VI，Ramirez J，et a1.Characterization of pulmonary vascular remodelling in smokers and patients with mild COPD[J].Eur Respir J，2002，19：632-638.

[6] Mackman， Nigel. The red blood cell death receptor and thrombosis[J]. The Journal of Clinical Investigation： The Official Journal of the American Society for Clinical Investigation， 2018.

[7] Klatt C ，I Krüger， Zey S ， etal.Platelet-RBC interaction mediated by FasL-FasR induces procoagulant activity important for thrombosis[J].Journal of Clinical Investigation，2018， 128（9）：3906-3925.

[8] Weisel J W ，Litvinov R I.Red blood cells： the forgotten player in hemostasis and thrombosis[J]. Journal of Thrombosis and Haemostasis， 2019.

[9]Sloop GD， Weidman JJ， St Cyr JA. The systemic vascular resistance response： a cardiovascular response modulating blood viscosity with implications for primary hypertension and certain anemias[J]. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2015 Dec;9（6）：403-11.

[10]李留，任成山，王澤惠.慢性肺源性心臟病急性加重期血液高凝狀態和抗凝治療[J].中國全科醫學，2004，7（4）：280-282.

[11]高元明，邱麗君，陳世倫，等.慢性肺心病患者血小板功能的研究[J].中華結核和呼吸雜志，1998，21（7）：404-406.

[12]許力軍，盧連根，王建國，等.慢性肺源性心臟病急性加重期血液高凝狀態的研究及治療[J].白求恩醫科大學學報，1998，24（1）：55-56.

[13]黎東明，吳斌，李小英，等.慢支，肺氣腫和肺心病患者血小板聚集功能與血粘度的檢測及臨床意義[J].廣東醫學院學報，1999，17（4）：334-335.

[14]潘漢杰.慢支及其所致肺氣腫、肺心病患者的血小板聚集功能改變[J].實用醫學雜志，2001，17（1）：68-69.

[15]Gao Y ， Weng X ， Chen S .The study of platelet function in patients with chronic pulmonary heart disease[J]. CHINESE JOURNAL OF TUBERCULOSIS AND RESPIRATORY DISEASES， 1998， 21（7）：404-406.

[16]Peinado V，Pizarro S，Barbera JA.Pulmonary vascularinvolvement in COPD[J].Chest，2008，134：808-814.

[17]李立宇，王辰，龐寶森.慢性阻塞性肺疾病與凝血.纖溶功能異常[J].國際呼吸雜志，2007，27：1081-1084.

[18]Bernatova I.Endothelial Dysfunction in Experimental Models of Arterial Hypertension： Cause or Consequence？[J]. Biomed Research International， 2014， 2014（4）：598271.

[19] Iturriaga R ， Moya E A ， Rio R D .Inflammation and oxidative stress during intermittent hypoxia： the impact on chemoreception[J]. Experimental Physiology， 2015， 100（2）：149-155.

[20] 李小鷹，樊瑾，程友琴，等.老年急癥內科住院患者靜脈血栓栓塞的患病率高但預防治療率低[J].中華醫學雜志，2009，2：137.