替奈普酶動(dòng)靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的對(duì)比觀察

河南鶴壁煤業(yè)公司總醫(yī)院（458000）劉杰 趙施竹

腦卒中已經(jīng)成為我國(guó)居民死亡的第一位病因[1]。而急性缺血性腦卒中約占新發(fā)腦卒中的74.5%[2]。替奈普酶(TNK-tPA，Tenecteplase，Metalyse)是一種組織型纖溶酶原激活劑(tissue plasminogen activator，t-PA)的多點(diǎn)變異體，為第三代纖溶劑，是FDA批準(zhǔn)生產(chǎn)上市的第六個(gè)纖溶劑，在臨床上主要用于溶栓的治療[3]。但隨著該藥的推廣和普及，新的溶栓方式也層出不窮，特別是數(shù)字減影血管造影(DSA)和動(dòng)脈溶栓技術(shù)，目前更是方興未艾。國(guó)外研究顯示：動(dòng)脈溶栓的血管再通率達(dá)到了63.2%，而靜脈溶栓僅為46.2%[4]，但是，通過復(fù)雜的血管造影技術(shù)進(jìn)行溶栓，不僅代價(jià)昂貴，而且效果也存在爭(zhēng)議。因此，本研究擬通過回顧性分析替奈普酶溶栓治療急性缺血性腦卒中患者的臨床結(jié)局，比較動(dòng)脈溶栓與靜脈溶栓的有效性和安全性的差異，探討可能的機(jī)制。

附表 單因素Logistic篩選的自變量和預(yù)后變量的組間差異

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇河南省鶴壁煤業(yè)集團(tuán)總醫(yī)院自2015年1月～2017年12月連續(xù)登記在庫(kù)的急性期缺血性腦卒中患者，病案檢索定義為出院時(shí)ICD10診斷編碼為163～167，并接受過替奈普酶治療的病。按照Kidwell和Warach的分類，明確急性缺血性腦卒中定義為快速進(jìn)展的腦功能缺失，后期可以被磁共振成像(MRI)、CT或DSA證實(shí)的病例。本研究入選標(biāo)準(zhǔn)為：①美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)評(píng)分4～26分；②接受過替奈普酶靜脈或動(dòng)脈溶栓治療(銘復(fù)樂，rhTNK-tPA，廣州銘康生物工程有限公司)；③基線時(shí)CT或MRI表現(xiàn)陰性或者低信號(hào)區(qū)域小于三分之一血管供血區(qū)；④因進(jìn)展性卒中確切的惡化時(shí)間難以確定，故納入分析所有患者的時(shí)間窗限定在自癥狀出現(xiàn)到接受治療72h以內(nèi)，以利于分析延長(zhǎng)時(shí)間窗對(duì)結(jié)局的影響。排除標(biāo)準(zhǔn)與美國(guó)的NINDS試驗(yàn)[3]類似。

1.2 臨床資料的收集和變量的定義 收集溶栓前缺血性腦卒中患者的臨床資料，包括人口學(xué)特征、溶栓時(shí)間窗、院內(nèi)程序性時(shí)間延誤、溶栓方式(動(dòng)脈溶栓或靜脈溶栓)、用藥劑量、NIHSS評(píng)分、各項(xiàng)生化和凝血指標(biāo)、生命體征指標(biāo)、CT上大腦中動(dòng)脈致密征和腦卒中TOAST血管分型[4]，以及重要的危險(xiǎn)因素如高血壓史、糖尿病史、心肌梗塞史、心功能不全史、吸煙和酗酒史等，預(yù)后指標(biāo)包括溶栓后36h內(nèi)CT可見的出血性轉(zhuǎn)化、血管再通的TIMI分級(jí)（0～1級(jí)為再通不良，2～3級(jí)為再通良好）、溶栓后30d改良的Rankin量表評(píng)定（mRS0-2級(jí)為預(yù)后良好，3～6級(jí)預(yù)后不良）和死亡率。所有資料均由作者利用Microsoft Office Excel 2003 實(shí)現(xiàn)雙次錄入和核查。隨訪由作者通過結(jié)構(gòu)式電話訪問、信訪或家訪于2018年6月前完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS20.0進(jìn)行分析。連續(xù)性變量以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，以線性內(nèi)插法替換缺失數(shù)據(jù)；分類變量以百分比表示。單因素Logistic回歸分析中，連續(xù)型自變量按標(biāo)準(zhǔn)差分為4組，分類變量二分類，結(jié)局變量二分類。僅P值小于0.25的自變量才被入選進(jìn)入最后多因素二元Logistic回歸分析，采取逐步后退法。P＜0.05（雙側(cè)）被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共納入192例患者，2例失訪。患者全部為鶴壁城區(qū)常住居民，均為漢族，其中男性86例，占44.8%：年齡（73.5±3.3）歲；體質(zhì)量（58.6±5.8）kg；溶栓時(shí)間窗（4.5±0.5）h：院內(nèi)程序性時(shí)間延誤中位數(shù)（2.1±0.8）h；用藥劑量（15.0±5.2）mg；NIHSS評(píng)分（12.3±4.2）分；CT上大腦中動(dòng)脈致密征16例，占8.3%；動(dòng)脈溶栓64例（33.3%），靜脈溶栓128例（66.7%）；溶栓后36h內(nèi)CT可見出血性轉(zhuǎn)化50例（26.0%），血管再通良好76例（39.6%）；溶栓后30d隨訪，預(yù)后良好率為43.8%，死亡率為17.9%。

單因素Logistic回歸分析篩選了11項(xiàng)與預(yù)后相關(guān)的自變量，以溶栓方式分組后，各變量（包括人口學(xué)變量和預(yù)后變量）組間差異及檢驗(yàn)結(jié)果見附表。數(shù)據(jù)顯示，動(dòng)脈溶栓組男性比例較靜脈溶栓組高，院內(nèi)程序性延誤時(shí)間明顯較長(zhǎng)，導(dǎo)致溶栓時(shí)間窗亦明顯延長(zhǎng)，并且溶栓藥物用量明顯偏少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組結(jié)局變量如溶栓后36h內(nèi)評(píng)估的責(zé)任血管再通率、CT可識(shí)別的出血性轉(zhuǎn)化率、30d預(yù)后良好比例等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

多變量Logistic回歸分析中，控制人口學(xué)特征、時(shí)間窗、生化指標(biāo)和生命體征等自變量后，發(fā)現(xiàn)靜脈或動(dòng)脈溶栓方式本身對(duì)預(yù)后無(wú)顯著影響（B=-0.62，OR=0.54，P=0.824，95%CI：0.00～131.46）；然而，血管再通與否則顯著影響患者溶栓后30d不良預(yù)后（B=-2.17，P=0.027，OR=0.11，95%CI：0.02～0.78），在其他因素相對(duì)固定的情況下，血管再通TIMI分級(jí)為2級(jí)或2級(jí)以上者，預(yù)后不良（mRS3-6級(jí)）的比例減少約89%，顯示血管再通是預(yù)后良好的獨(dú)立保護(hù)因素。

如果以血管再通是否良好做為次要臨床結(jié)局，多變量Logistic回歸分析仍未發(fā)現(xiàn)溶栓方式對(duì)血管再通有顯著影響。反而提示治療前血漿pH值較低及T0AST分型為腔隙性或心源性腦梗死者可能是血管再通的保護(hù)因素（B=-1.31，OR=0.27，P=0.007，95%CI：0.10～0.70；B=1.63，P=-0.012，OR=5.09，95%CI：1.43～18.10）。

3 討論

本研究顯示，使用替奈普酶溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者，其30d預(yù)后良好與否和采用的溶栓方式（靜脈或動(dòng)脈）無(wú)關(guān)，溶栓后血管再通是預(yù)后良好的獨(dú)立保護(hù)因素，而血管再通程度也與溶栓方式無(wú)關(guān)。時(shí)間窗和血管的再通是急性缺血性腦卒中救治的關(guān)鍵因素。和靜脈溶栓相比，動(dòng)脈溶栓治療前延誤時(shí)間較長(zhǎng)；靜脈溶栓對(duì)于頸內(nèi)動(dòng)脈梗塞和大腦中動(dòng)脈起始端血栓的溶栓效果不佳，于是產(chǎn)生了動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓和藥物結(jié)合機(jī)械取栓的綜合血管再通治療策略。一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示對(duì)大動(dòng)脈近端閉塞患者，常規(guī)靜脈溶栓短時(shí)間內(nèi)癥狀無(wú)改善，采用動(dòng)脈溶栓或機(jī)械取栓補(bǔ)救措施，可提高24h內(nèi)血管再通[5]，但是出血轉(zhuǎn)化率、不良并發(fā)癥和死亡率均偏高，是值得注意的問題。雖然有研究認(rèn)為動(dòng)脈溶栓可使血管再通增加，然而預(yù)后良好率并沒有明顯改善，而且伴有較高的死亡率，其安全性值得考慮[6]。雖然血管再通是臨床預(yù)后良好的決定性因素，但也未發(fā)現(xiàn)2種不同的溶栓方式對(duì)血管及時(shí)再通有影響，說明仍有潛在的臨床因素影響了溶栓后血管再通，比如本研究中發(fā)現(xiàn)溶栓前pH值與血管的再通存在統(tǒng)計(jì)學(xué)獨(dú)立相關(guān)性，可能提示血液酸堿平衡機(jī)制對(duì)藥物活性有影響。

本研究資料來源于高等綜合性醫(yī)院，每年收治腦血管病300多人次；醫(yī)院120急救系統(tǒng)覆蓋人口約80萬(wàn)，其中98%為漢族人，因此，本研究納入人群均一性較好。但研究的不足處在于：首先，回顧性資料難以糾正識(shí)別性偏倚；其次，由于樣本量偏小，沒有進(jìn)一步分析不同動(dòng)脈溶栓操作員技術(shù)水平對(duì)預(yù)后的影響，也沒有對(duì)TOAST分型大動(dòng)脈粥樣硬化型卒中進(jìn)行亞組分析。

總之，急性缺血性腦卒中溶栓治療中，替奈普酶動(dòng)脈溶栓和靜脈溶栓30d預(yù)后良好比例相當(dāng)，溶栓后出血轉(zhuǎn)化率和死亡率無(wú)差異，不同溶栓方式對(duì)臨床結(jié)局明顯影響。