先天性心臟病非遺傳性危險因素病例對照研究

高 宏，陰睿媛，郭亞鵬，羅越魁

(西北婦女兒童醫院心臟中心，陜西 西安 710061)

先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)簡稱先心病，是由心臟或主要血管異常形成引起的結構問題，其被認為是最常見的先天性畸形類型[1]。世界衛生組織2014年的統計數據顯示，世界上每年有150萬名嬰兒出生時患有CHD。《2012年中國出生缺陷預防報告》顯示，中國每年有超過13萬名嬰兒出生時患有CHD，造成的經濟負擔總計超過126億元[2]。CHD可能導致終身殘疾、認知障礙(孤獨癥)[3]等問題，需要長期進行醫療，因此CHD成為一個重大的全球健康問題，可能對個人、家庭和社會產生重大的影響。環境和遺傳因素通常被認為在CHD的發病機制中起著重要作用[4-5]，但確切的原因仍有爭議。過去10年在理解CHD的遺傳因素方面取得了重大突破，包括確定了CHD的特定遺傳異常。本文主要研究了圍孕期非遺傳性危險因素與CHD發病的關系。

1資料與方法

1.1一般資料

本研究采用基于醫院1:1配對的病例對照研究。選擇2017年8月23日至2019年8月23日于西北婦女兒童醫院出生，經心臟超聲診斷為CHD的555例嬰兒作為病例組；選擇同期、同性別、在同所醫院出生，經心臟超聲檢查未發現CHD的555例健康嬰兒為對照組。

納入標準：①于2017年8月23日至2019年8月23日在西北婦女兒童醫院出生，經心臟超聲診斷為CHD的嬰兒，包括：房間隔缺損(atrial septal defect，ASD)、室間隔缺損(ventricular septal defect，VSD)、動脈導管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)、法洛氏四聯征(tetralogy of Fallot，TOF)、肺動脈狹窄(pulmonary stenosis，PS)、右室雙腔心(double-chambered right ventricle，DCRV)，完全型房室間隔缺損(complete atrioventricular septal defect，CAVSD)；②動脈導管大多在生后10～15h內發生功能上關閉，約80%嬰兒于生后3個月完成解剖上的閉合，若動脈導管持續開放才診斷為PDA；③知情同意參與調查。

排除標準：①經確診是由染色體畸變引起的綜合征性的CHD患兒；②患兒親生父母雙亡或親生母親死亡；③患兒親生母親離異；④患兒親生母親精神異常；⑤調查時親生父母無法在患兒身邊；⑥經再三解釋仍不愿接受調查者。

1.2診斷標準

以心臟超聲檢查結果作為診斷CHD的標準。

一般情況下動脈導管在生后10～15h內發生功能上關閉，約80%于生后3個月內完成解剖上的閉合，若動脈導管持續開放才診斷為動脈導管未閉。房間隔缺損<5mm和卵圓孔未閉很難鑒別，且隨著患兒的生長發育有自然愈合的可能性。故本研究未將3個月內動脈導管未閉及<5mm的房間隔缺損歸為CHD。

1.3資料采集與記錄

由經過統一培訓的研究人員采用自行設計的調查問卷對病例組和對照組的父母親一般情況、母親孕期營養情況及環境因素暴露情況進行回顧性調查。調查問卷主要包括3個部分，①一般情況：母親的民族、學歷、職業、產前長期居住地址、懷孕次數、懷孕胎數、受孕方式等；②母親孕期飲食情況：肉類、魚蝦、蛋類、豆制品、牛奶及蔬菜水果的攝入等；③孕期不良因素刺激情況：有無感冒、有無被動吸煙、孕期是否工作、工作強度、化妝、染發、房屋裝修等。

1.4統計學方法

應用Empower Stats 2.13.0與R軟件 2.12.0對數據進行統計學處理及分析。計數資料以例數和率表示，兩組間比較采用χ2檢驗；對所有變量進行單因素分析，并將P<0.05的變量引入多因素條件Logistic回歸分析，計算出優勢比(OR)值及95%可信區間(95%CI)，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1研究對象的一般情況

2017年8月23日至2019年8月23日西北婦女兒童醫院產科出生的全部活產新生兒共52 791人，對篩查陽性者進行心臟超聲檢查，診斷為CHD有555例，發病率為10.51‰，對555例CHD的分析類型結果見表1。

表1 心臟超聲檢查555例CHD患者的類型結果(N=52 791)

2.2先心病相關因素的單因素分析情況

兩組在孕婦的基本情況及其孕早期的環境、飲食和生活習慣分布顯示差異有統計學意義的因素有5個：母親有自然流產史、孕早期感冒、孕早期被動吸煙、使用微波爐、工作強度緊張均為危險因素(均P<0.05)。單因素分析顯示母親孕早期感冒較無感冒者后代發生CHD的幾率約高1.9倍；母親孕早期被動吸煙較無被動吸煙者后代發生CHD的幾率約高1.7倍。雖然病例組母親的懷孕胎數和分娩次數與對照組比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，但多胎較單胎發生CHD的幾率約高2.0倍，隨著分娩次數增多發生CHD的幾率升高，≥3次的分娩發生CHD的幾率為1次分娩的約1.2倍。經常食用肉、蝦、魚、蛋類(OR=0.904)及豆類和牛奶(OR=0.907)為保護性因素，經常食用的人群較偶爾食用(OR=1.000)的人群后代發生CHD的幾率可降低約10%[經常食用人群和偶爾食用人群相比，代發生CHD的幾率減少(0.904-1)×100%]。具體情況見表2和表3。

表2 孕婦基本情況分析結果[n(%)]

表3 孕婦在孕早期的環境、飲食及生活習慣分析結果[n(%)]

2.3先心病相關因素的多因素分析情況

將單因素分析結果中母親有自然流產史、孕早期感冒、孕早期被動吸煙、使用微波爐、工作強度緊張5個可疑危險因素納入多因素Logistic回歸分析顯示，母親孕早期感冒、孕早期被動吸煙均為CHD的獨立危險因素(均P<0.05)，見表4。

表4 CHD的多因素Logistic回歸分析結果

3討論

3.1先心病的發病率及構成比情況

有研究顯示，CHD的發病率為6.8‰～9.3‰[6-7]。另有研究顯示，新生兒CHD發病率為10.78%，其構成比第一位是VSD，第二位是PDA，第三位是ASD[8]。本研究中CHD發病率為10.51‰，處于國內平均水平，其中構成比第一位是ASD，第二位是VSD，第三位是PDA，分別為69.37%、21.98%、2.52%，與國內研究結果[9]基本一致。

3.2非遺傳性危險因素對先心病的影響

CHD的發病是一個涉及多因素共同作用的復雜過程，目前的研究結果肯定了遺傳因素、環境因素及多基因遺傳與其有一定的關聯性，尤其是確認了多基因遺傳，即遺傳因素與環境因素相互作用是CHD形成的原因[10]。以往研究表明，母體在孕期，特別是早孕期受到病毒感染、高溫及服用部分藥物、母親肥胖、不良嗜好均會增加罹患CHD的風險[11-15]。也有學者注意到不同地域對CHD病種的分布有影響，張國明等[16]研究顯示高原地區以簡單CHD多見，復雜畸形CHD較少見，而平原地區復雜CHD相對較多。目前CHD的發病確切原因仍難以確定，但對于環境、生活方式因素可能對心臟胚胎發育的影響尚缺乏足夠的認識。有研究認為孕早期是胎兒心血管發育的關鍵時期，孕婦在這一時期受到不良環境因素的影響易導致胎兒心臟缺陷畸形，罹患CHD[17]。

母親孕早期感冒是子代發生CHD風險的誘導因素之一[18-19]。本研究結果也驗證了這一結論，經多因素Logistic回歸分析顯示母親孕早期感冒增加了后代罹患CHD的風險(P<0.05)。微生物在整個妊娠過程中，特別是在孕早期的原發感染，很容易通過不完善的胎盤屏障傳遞給胎兒，進而造成其心臟發育停滯，導致CHD的發生。本研究中病例組母親孕早期感冒發生率顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，說明母親孕早期感冒是子代發生CHD的危險因素之一。

在中國，母親主動吸煙較為罕見，而男性中的吸煙流行率很高，如果其妻子懷孕，很大一部分妻子會接觸二手煙。據估計，中國婦女接觸環境煙草煙霧的范圍占68.0%～71.6%[20]。在意大利進行的一項前瞻性病例對照研究(330對)顯示，父親吸煙的兒童患CHD的幾率增加了110%(每天15支香煙)[21]。煙草中含有的尼古丁、CO等成分可刺激神經末梢釋放兒茶酚胺，兒茶酚胺進而刺激子宮肌肉及血管收縮，導致子宮缺血，最終影響胎兒的生長發育。本研究顯示，病例組在孕早期被動吸煙率高于對照組(χ2=14.995，P<0.05)，與有關研究結果[22]一致。本研究還顯示，孕早期被動吸煙人群較無被動吸煙人群后代罹患CHD的風險增加(OR=1.780，P<0.05)。

目前，CHD與輻射相關的研究較少。本研究單因素分析顯示，病例組與對照組在使用微波爐分布方面比較差異有統計學意義(P<0.05)，但CHD與輻射的關聯性還需要利用較大規模前瞻性研究進一步探討證實。

婦女懷孕期間使用外源性皮質類固醇會增加出生缺陷的風險(困擾與CHD)[23]。因此，孕期緊張、焦慮等情緒可能形成慢性應激反應。對應激暴露的反應可能增加皮質類固醇含量。有研究表明，在綿羊中，妊娠晚期的急性母體應激-腎上腺素受體介導的子宮血管收縮，使子宮血流量立即減少，導致胎兒心血管應激反應延長，胎兒兒茶酚增多釋放，并向胎兒厭氧代謝轉變，影響胎兒生長發育[24-25]。本研究顯示，工作強度也是后代發生CHD的危險因素之一，工作強度越重，發生CHD的幾率越高(P<0.05)，這可能與隨著工作強度增加，慢性心理社會壓力也會相應的增加有關，與Zhu等[26]的研究結果一致。這強調了普遍篩查產婦心理困擾、綜合產前心理健康支持和有針對性的早期認知行為干預的重要性。在這個高風險人群中，壓力是一個潛在的可改變的風險因素。

3.3小結

本研究中，母親自然流產史及使用微波爐中部分OR值過大，考慮與樣本量小且分布不均有關。本研究中尚有一些局限性，①父母缺乏合作參與和理解偏差填寫問卷錯誤。先天性異常兒童的父母對異常或不良的妊娠結局更敏感，因此可能夸大或高估在懷孕期間暴露的有害因素，甚至主觀上建立了一種虛假的聯系。②由于是回顧性研究，嬰幼兒父母進行危險因素暴露調查問卷填寫存在回憶偏倚，部分受訪者對懷孕當時所服用的藥物名稱、劑量及時間不能精確回顧。盡管如此，但目前的研究結果也有助于醫務人員為高危孕婦提供產前指導及預防相關疾病。