糖類抗原199和癌胚抗原對直腸癌淋巴結轉移的預測價值

蔡煥銳，陳樹欽 ，徐錫金 ，3，陳廣燦

(1.汕頭大學醫學院第一附屬醫院胃腸外科，廣東 汕頭 515041；2.汕頭大學醫學院環境醫學與發育毒理學實驗室，廣東 汕頭515041；3.汕頭大學醫學院細胞生物學與遺傳學教研室，廣東 汕頭 515041)

直腸癌是發生于齒狀線至直腸乙狀結腸交界處之間的癌，是消化道最常見的惡性腫瘤之一。隨著經濟發展、人民生活水平的提高和膳食結構的改變，結直腸癌的發病率和死亡率也日趨上升，其發病率現已經排在世界所有癌癥中的第3位，死亡率排在第2位[1]。在中國，結直腸癌的發病率居所有癌癥中的第3 位，死亡率則居第5位[2]。研究表明，直腸癌的預后與淋巴結轉移的關系密切，無淋巴結轉移患者的預后顯著好于有淋巴結轉移者[3-5]。糖類抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)作為腫瘤標志物，對直腸癌的診斷具有一定的價值，但對直腸癌淋巴結轉移的預測價值仍存在爭議。因此，本研究旨在研究與淋巴結轉移相關的臨床病理因素，探討CA199 和CEA 對直腸癌淋巴結轉移的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年5月—2019年10月汕頭大學第一附屬醫院胃腸外科手術治療的163 例直腸癌患者為研究對象，其中男性88 例，女性75 例，年齡24～87 歲，平均年齡(62.37±11.13)歲。納入標準：(1)在我院行根治性手術切除癌灶；(2)病理明確診斷為直腸癌；(3)有完整的臨床病理資料。排除標準：(1)術前行放化療；(2)合并其他惡性腫瘤；(3)發生遠處轉移。本研究經汕頭大學醫學院第一附屬醫院倫理委員會審查批準，所有患者手術前均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

所有患者術前均抽取肘正中靜脈血2 mL，采用UniCel Dxl 800 全自動免疫分析儀(美國Beckman Coulter 公司)檢測腫瘤標志物 CA199 和CEA，試劑均采用該儀器配套試劑；手術切除的直腸癌標本均送病理科檢測，并根據病理結果進行TNM分期和腫瘤分期。TNM分期采用國際抗癌聯盟和美國癌癥聯合委員會制定的第8 版腫瘤分期系統。

1.3 統計學分析

采用SPSS 23.0統計軟件進行分析，符合正態分布的計量資料以xˉ±s表示，組間比較用t檢驗；計數資料以例數或百分率表示，組間比較用χ2檢驗；以P<0.05 為差異有統計學意義。采用受試者工作特征(receiver operating characteristics，ROC)曲線分析血清CA199和CEA對淋巴結轉移的預測價值。

2 結果

2.1 淋巴結轉移組與無淋巴結轉移組臨床病理因素比較

淋巴結轉移組腫瘤浸潤深度與無淋巴結轉移組的差異具有統計學意義(P=0.028)，而性別、年齡、腫瘤大體類型、CA199 等的差異則無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 淋巴結轉移組與無淋巴結轉移組臨床特征比較 [例(%)]

2.2 血清CA199、CEA水平對淋巴結轉移的預測價值分析

繪制CA199、CEA 與淋巴結轉移情況的ROC曲線(圖1)。血清CA199、CEA 單獨與聯合檢測預測淋巴結轉移的ROC 曲線下面積分別為0.605(95%CI： 0.512～0.699，P=0.026)、 0.513(95%CI：0.417～0.609，P=0.780) 和 0.579(95% CI： 0.485～0.672，P=0.096)，表明CA199 對淋巴結轉移有一定的預測價值(P<0.05)，而CEA、聯合CA199 和CEA的預測價值則不大(P>0.05)。CA199的ROC曲線的約登指數最大值為0.289，最佳臨界值是20.495 U/mL，敏感度為49.2%，特異度為78.8%。以該值為截斷值，將患者分為高CA199 組和低CA199 組。結果顯示高、低CA199 組在年齡(P=0.021)、淋巴結轉移情況(P<0.001)、N 分期(P=0.001)、腫瘤分期(P=0.002)、CEA(P=0.005)的差異具有統計學意義。見表2。

圖1 CA199、CEA與淋巴結轉移的ROC曲線

表2 高CA199組與低CA199組臨床病理因素的比較

2.3 血清CA199、CEA單獨與聯合檢測診斷淋巴結轉移的靈敏度和特異度

以 CA199≥37 U/mL 代表 CA199 陽性，CEA≥5.0 ng/mL 代表CEA 陽性，統計分析得出，在診斷直腸癌淋巴結轉移方面，CA199 靈敏度為23.73%，特異度為88.46%；CEA 的靈敏度為44.07%，特異度為65.38%；CA199 和CEA 同為陽性時的靈敏度為18.64%，特異度為93.27%；CA199 和CEA 二者之一為陽性時的靈敏度為49.15%，特異度為60.58%。

3 討論

關于直腸癌淋巴結轉移的影響因素，葉州等[6]研究指出腫瘤低分化、黏液腺癌、印戒細胞癌及伴有癌結節是T1期直腸癌淋巴結轉移的獨立危險因素；楊大慶等[7]報道稱腫瘤分化程度、潰瘍型腫塊是T1、T2 期直腸癌淋巴結轉移的獨立危險因素；Sohn等[5]通過回顧性分析提出，隨著直腸癌浸潤程度加深，淋巴結轉移的機會越大。本研究表明，淋巴結轉移組與無淋巴結轉移組在腫瘤浸潤深度上的差異具有統計學意義，提示淋巴結轉移與腫瘤浸潤深度相關，這與此前的研究相符合。直腸腸壁按組織學來分可分為黏膜、黏膜下層、肌層、漿膜層，黏膜層位于最內層，無淋巴管的分布；而從黏膜下層開始才開始有淋巴管，因此，不難理解，腫瘤浸潤深度越深，其接觸淋巴管的機會越大，通過淋巴管發生淋巴結轉移的幾率也隨之增大。

血清CA199 輕度升高常見于消化道炎癥；而明顯升高常見于消化道腫瘤，對胰腺癌、大腸癌的診斷有重要參考價值。CEA 是一種具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白。CEA 升高可見于乳腺癌、肺癌、胃癌、結直腸癌及其他惡性腫瘤，是一種廣譜腫瘤標志物，對于癌癥的確診具有重要的輔助價值，同時也是隨訪復查的重要參考指標。術前CA199、CEA 的檢測有助于直腸癌的早期發現，但是其與淋巴結轉移的相關性目前仍存在爭議。譚楊波等[8]通過回顧性研究分析指出，術前CA199 和CEA 的表達與淋巴結轉移呈正相關。而Polat 等[9]的研究發現CA199 與淋巴結轉移無顯著相關性，CEA 則與淋巴結轉移關系密切。曹立強等[10]認為CA199 和CEA 與淋巴結轉移相關，CEA 是淋巴結轉移的獨立高危因素。我們根據CA199 與淋巴結轉移的情況繪制了ROC 曲線，曲線下面積為0.605，最大約登指數為0.280，此時的最佳臨界值為20.495 U/mL，對應的敏感度為49.2%，特異度為78.8%，說明CA199可以作為預測直腸癌淋巴結轉移的一個篩選方式。關于確定CA199 的最佳臨界值來預測惡性腫瘤淋巴結轉移，此前已有過相關報道。Lai 等[11]指出，CA199的最佳臨界值為23.72 U/mL 時，診斷胃癌淋巴結轉移的敏感度為23.53%，特異度為85.07%；Yamada 等[12]研究指出，CA199 的最佳臨界值為200 U/mL 時，診斷肝內膽管癌的敏感度為69%，特異度為68%；而關于CA199 預測直腸癌淋巴結轉移的最佳臨界值卻鮮有報道。本研究發現以CA199 水平20.495 U/mL 為臨界值，術前血清CA199 水平的高低對于診斷直腸癌患者淋巴結轉移具有較大的指導意義。

在臨床上，CA199、CEA 常用的正常參考上限值分別為37 U/mL、5.0 ng/mL，超過這個范圍，可認為CA199、CEA 陽性，陽性患者需要警惕惡性腫瘤的可能。在本研究中，當以上述的參考值為界時，在診斷直腸癌淋巴結轉移方面，CA199的特異度高達88.46%，但敏感度僅為23.73%。同理，盡管CA199、CEA 均為陽性時的特異度高達93.27%，敏感度卻只有18.64%，臨床價值不大。而單獨檢測CEA 以及CA199和CEA 之一為陽性時的敏感度分別為44.07%、49.15%，特異度分別為65.38%、60.58%。而本研究中通過ROC曲線取得CA199 最佳臨界值時的敏感度49.2%和特異度78.8%，均高于上述數值。我們認為將CA199的參考臨界上限值調整為20.495 U/mL對于診斷直腸癌淋巴結轉移會有更高的收益。

本研究的不足之處在于，納入研究的樣本量不夠大，研究結果可能受樣本量的影響；同時缺乏健康對照人群的研究，未來還需要大樣本量深入研究。另一方面，CA199 預測直腸癌淋巴結轉移的敏感度和特異度仍不夠高，對于指導臨床實踐仍有局限性，未來還需進一步探討更適合判斷淋巴結轉移的腫瘤標志物。

綜上所述，直腸癌患者淋巴結轉移與腫瘤浸潤深度有關；當血清CA199 水平>20.495 U/mL時，應警惕淋巴結轉移可能。因此，術前CT、MRI 等影像學檢查時明確浸潤范圍以及術前血清CA199 的水平，對于判斷直腸癌淋巴結轉移具有重要價值。