脂質體多柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺治療骨肉瘤的臨床療效及對患者血清炎性因子水平、肢體活動功能及生活質量的影響

楊玥，陳瀾

成都市第三人民醫(yī)院骨科，成都6100000

骨肉瘤也稱成骨肉瘤，屬于骨惡性腫瘤，以青少年為主要發(fā)病群體，其在小兒中的發(fā)病率可占小兒全部惡性腫瘤的5%左右[1-3]。骨肉瘤好發(fā)于長骨干骺端，多為單發(fā)病灶，病灶多具有較強的隱匿性。骨肉瘤屬于惡性程度較高的一種惡性腫瘤，可嚴重影響患者的生命健康與活動功能，甚至導致患者死亡。既往臨床上對于骨肉瘤的治療主要采用手術切除病灶段骨質，其臨床治愈率不足20%[4-5]。隨著臨床治療水平的不斷提高，化療技術在骨肉瘤的臨床治療中得到廣泛應用，且可輔助提高手術療效。骨肉瘤患者在接受化療后的5 年生存率可達50%～80%[6]。目前臨床上針對骨肉瘤的化療方案較多，其中異環(huán)磷酰胺為常用化療藥物，但其療效尚有局限性。本研究探討了脂質體多柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺治療骨肉瘤的臨床療效及對患者血清炎性因子水平、肢體活動功能及生活質量的影響，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017 年1 月至2019 年1 月于成都市第三人民醫(yī)院接受化療的98 例骨肉瘤患者。納入標準：①經醫(yī)學影像學、病理組織學檢查確診為骨肉瘤；②符合化療要求。排除標準：①合并其他骨腫瘤、其他惡性腫瘤骨轉移、骨結核；②合并嚴重骨質疏松；③合并凝血功能障礙、免疫功能異常、肝腎功能異常；④合并嚴重肺部疾病或心腦血管系統(tǒng)疾病；⑤意識喪失或患有精神疾病、心理疾病、溝通障礙；⑥已出現(xiàn)淋巴結或遠處轉移。剔除標準：①中途主動放棄治療；②治療后失訪。采用隨機數(shù)字表法將98 例患者分為常規(guī)組和觀察組，每組49 例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤部位、Enneking 分期比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）（表1），具有可比性。本研究經醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者及家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

常規(guī)組患者采用多柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺方案化療。異環(huán)磷酰胺1.2～2.5 g/m2，靜脈注射，連續(xù)治療5 天后停藥3 周為1 個周期；鹽酸多柔比星60～75 mg/m2，靜脈注射，連續(xù)治療3 天后停藥3 周為1個周期。連續(xù)治療6 個周期。

觀察組患者采用脂質體多柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺方案化療。異環(huán)磷酰胺的用法用量與常規(guī)組完全一致，同時給予鹽酸多柔比星脂質體注射液50 mg/m2，靜脈注射，連續(xù)治療3 天后停藥3 周為1個周期。連續(xù)治療6 個周期。

兩組患者化療期間均給予各項體征監(jiān)測，如發(fā)現(xiàn)轉移則改用順鉑或氨甲蝶呤方案。化療后根據(jù)患者的臨床療效及身體情況制訂治療方案并開展后續(xù)保肢手術。

1.3 觀察指標及評價標準

采用世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤療效評價標準[7]評價兩組患者的臨床療效：完全緩解，骨肉瘤完全消失，患者癥狀與體征基本消失，無新發(fā)腫瘤且至少維持1 個月；部分緩解，骨肉瘤體積縮小50%及以上，無新發(fā)腫瘤且至少維持1 個月；疾病穩(wěn)定，骨肉瘤體積縮小50%以下或增大不足25%，無新發(fā)腫瘤且至少維持1 個月；疾病進展，骨肉瘤體積增大25%及以上或出現(xiàn)新發(fā)病灶、轉移病灶。疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。分別于治療前和治療6 個周期后采集患者靜脈血3 ml，3000 r/min 離心10 min，取血清后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清炎性因子，包括C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）。觀察患者的不良反應，包括發(fā)熱、肝功能異常、骨髓抑制、口腔炎、脫發(fā)、心臟毒性。隨訪1 年后，比較兩組患者的肢體活動功能和生活質量。采用美國骨腫瘤學會評 分 系 統(tǒng)（Musculoskeletal Tumor Society 93，MSTS 93）[8]評估兩組患者的肢體活動功能，該評價標準包括疼痛、術后功能整體情況、接受程度、支撐物、行走、步態(tài)6 個維度，總分為30 分，得分越高表明患者的肢體功能越好。采用健康調查簡表（the MOS 36-item short form health survey，SF-36）[9]評價兩組患者的生活質量，該量表包括生理機能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會功能、情感職能、精神健康8 個維度，各維度均分為總分，得分越高表明患者的生活質量越好。

表1 兩組患者的基線特征

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。等級資料的比較采用秩和檢驗，計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對樣本t 檢驗。以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的臨床療效明顯優(yōu)于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義（Z=3.148，P﹤0.01）。觀察組患者的疾病控制率為95.92%（47/49），高于常規(guī)組的81.63%（40/49），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.018，P﹤0.05）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 血清炎性因子水平的比較

化療前，兩組患者的血清CRP、TNF-α、IL-10水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。化療后，兩組患者的血清CRP、TNF-α水平均低于本組化療前，血清IL-10 水平高于本組化療前，且觀察組患者的血清CRP、TNF-α水平均低于常規(guī)組，血清IL-10 水平高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。（表3）

表3 化療前后兩組患者血清炎性因子水平的比較（±s）

指標CRP（mg/L）TNF-α（μg/L）IL-10（ng/L）時間化療前化療后化療前化療后化療前化療后常規(guī)組（n=49）23.26±1.73 10.39±1.41a 36.98±5.32 9.62±3.71a 96.87±9.71 127.79±12.38a觀察組（n=49）23.37±1.79 7.18±1.12a b 37.03±5.69 5.96±2.07a b 96.73±9.56 158.46±15.32a b

2.3 不良反應發(fā)生率的比較

觀察組患者的不良反應總發(fā)生率為46.94%，明顯低于常規(guī)組的75.51%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=8.425，P﹤0.01）（表4）。兩組患者的不良反應均為輕度，患者均可耐受，均于化療完成后自行緩解。

表4 兩組患者的不良反應發(fā)生情況[n（%）]

2.4 MSTS 93 評分和SF-36 評分的比較

隨訪1 年，觀察組患者的MSTS 93、SF-36 評分分別為（22.25±1.41）分和（75.67±6.12）分，分別明顯高于常規(guī)組的（21.38±1.37）分和（71.26±5.78）分，差異均有統(tǒng)計學意義（t=3.098、3.667，P﹤0.01）。

3 討論

骨肉瘤屬于骨原發(fā)性惡性腫瘤，具有惡性程度高且疾病初期表現(xiàn)較隱匿的特點，因此對手術治療造成了一定的困難。20 世紀70 年代之前，截肢為骨肉瘤的標準治療方案，但仍有80%～90%的患者發(fā)生轉移最終死亡[10-12]。隨著新輔助化療技術在骨肉瘤臨床治療中的應用，骨肉瘤的臨床療效得到了極大提高。目前臨床上骨肉瘤以先行輔助化療再行局部手術、保肢手術等綜合方案進行治療。約70%的骨肉瘤患者可獲得5 年及以上的生存時間，骨肉瘤是臨床中最早被證實可通過輔助化療獲益的一種原發(fā)性實體腫瘤[13-15]。輔助化療的應用有效地提高了患者的保肢率與生存率。新輔助化療能夠殺滅部分腫瘤細胞，提高手術切除率，降低術后轉移的發(fā)生風險。術前化療后腫瘤壞死率達90%及以上的骨肉瘤患者可獲得67%左右的生存率，而術前化療后腫瘤壞死率低于90%的患者術后生存率則僅為48%左右[16-18]。因此術前化療的療效與術后患者的生存率和生活質量均具有密切的關系。

多柔比星屬于蒽環(huán)類藥物，為廣譜抗腫瘤藥物，是諸多惡性腫瘤的一線化療藥物。現(xiàn)階段臨床中骨肉瘤的多種一線化療方案中均包含多柔比星。多柔比星的毒性多表現(xiàn)為骨髓抑制、消化系統(tǒng)反應、黏膜炎、心臟毒性以及脫發(fā)。心臟毒性與藥物的總累積劑量有關，累積藥量達550 mg/m2及以上時，心力衰竭的發(fā)生率明顯上升。有研究認為，蒽環(huán)類藥物應用后即使患者暫無臨床不良反應，其遠期慢性心力衰竭、心包疾病等心臟疾病的發(fā)生率亦可見升高[19]。

脂質體多柔比星屬于蒽環(huán)類脂質體，其表層富含親水聚合物，能夠抑制血漿成分與脂類物質雙分子層的相互作用，逃避人體的免疫識別系統(tǒng)，延長多柔比星在血液中的留存時間。脂質體多柔比星在人體毛細血管的緊密結合處不易釋放，聚乙二醇化能夠對其進行保護，從而降低心肌細胞的吸收率，減輕心臟毒性。新輔助化療在惡性腫瘤的臨床治療中發(fā)揮著重要作用，能夠提高腫瘤切除率，預防腫瘤復發(fā)，改善患者預后。但單一藥物新輔助化療的療效欠佳且易發(fā)生腫瘤耐藥，使化療療效降低，多種藥物聯(lián)合應用則可能增加藥物毒性。然而，脂質體多柔比星可在不增加藥物毒性的前提下增強化療療效，對減少耐藥性亦具有重要作用。目前脂質體多柔比星在諸多惡性腫瘤的治療領域中已替代多柔比星并廣泛應用，但其在骨肉瘤化療中是否可代替多柔比星成為主要的化療藥物尚無定論。

本研究結果顯示，觀察組患者的臨床療效優(yōu)于常規(guī)組，且觀察組患者的疾病控制率高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。說明脂質體多柔比星具有提高骨肉瘤化療療效的作用，可為后續(xù)治療獲得理想療效和預后奠定良好的基礎。血清炎性因子是肉骨瘤療效和預后評估的重要參考指標。CRP 與TNF-α均為人體重要的促炎因子，其表達升高不僅與骨肉瘤誘發(fā)的炎性反應相關，而且與腫瘤細胞侵襲性增殖、浸潤及其誘發(fā)的損傷有關。IL-10 是人體中重要的抑炎因子，正常狀態(tài)下其表達水平與促炎因子形成動態(tài)平衡。惡性腫瘤發(fā)生后，IL-10 的表達被抑制，使腫瘤標志物與相關促炎因子的表達失去制衡而異常升高。本研究結果顯示，化療前，兩組患者的血清CRP、TNF-α、IL-10水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。化療后，兩組患者的血清CRP、TNF-α水平均低于本組化療前，血清IL-10 水平高于本組化療前，且觀察組患者的血清CRP、TNF-α水平均低于常規(guī)組，血清IL-10 水平高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。提示脂質體多柔比星能夠有效地抑制促炎因子的表達，促進抑炎因子的表達，從而恢復骨肉瘤患者機體內促炎因子與抑炎因子的平衡。觀察組患者的不良反應總發(fā)生率為46.94%，明顯低于常規(guī)組的75.51%，差異有統(tǒng)計學意義（P﹤0.01）。提示在骨肉瘤化療中應用脂質體多柔比星能夠有效地降低化療不良反應。隨訪1 年后，觀察組患者的肢體活動功能和生活質量均優(yōu)于常規(guī)組，這主要與觀察組患者化療療效更好，為后續(xù)治療提供了更多良機與必要保障有關。

綜上所述，脂質體多柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺能夠提高骨肉瘤患者的臨床療效，促進患者機體內炎性因子表達平衡機制的恢復，改善患者的肢體活動功能與生活質量，同時不良反應發(fā)生率較低，用藥安全性較高，可為后續(xù)治療的開展提供必要保障與良好時機。