前列腺癌內(nèi)分泌副腫瘤綜合征

董龍信 陳大印 劉瑩

【摘要】內(nèi)分泌副腫瘤綜合征（EPNS）可以使患者的臨床過程，治療反應(yīng)，預(yù)后變得復(fù)雜。前列腺癌是第二易發(fā)生EPNS的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，前列腺癌EPNS是由惡性前列腺癌細(xì)胞產(chǎn)生異位特定的分泌成分引起，發(fā)生EPNS的前列腺癌表現(xiàn)出廣泛的惡性潛能。這些綜合征往往發(fā)生在晚期和侵襲性階段。臨床上新的治療方法提高了前列腺癌患者的生存時間從而使EPNS的發(fā)生更常見，最重要的是異位庫欣綜合征、惡性腫瘤體液性高鈣血癥、抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征、Stauffer綜合征，通常是預(yù)后不良的標(biāo)志。

【關(guān)鍵詞】前列腺癌 ;內(nèi)分泌副腫瘤綜合征

【中圖分類號】R737.25 ? 【文獻標(biāo)識碼】A ? ?【文章編號】2107-2306（2020）03-214-01

部分惡性及非惡性腫瘤患者可出現(xiàn)一些特殊的與疾病原發(fā)部位或轉(zhuǎn)移灶無直接相關(guān)的癥候群，稱為副腫瘤綜合征（PNS）。前列腺癌是繼腎細(xì)胞癌之后第二個易發(fā)EPNS的泌尿系惡性腫瘤，其具有產(chǎn)生和分泌各種肽類激素的能力，導(dǎo)致各種內(nèi)分泌和代謝紊亂的發(fā)生，從而產(chǎn)生內(nèi)分泌副腫瘤綜合征。

一：庫欣綜合癥

副腫瘤性庫欣綜合征雖然最常見于肺小細(xì)胞癌，但與前列腺癌同樣有關(guān)，且主要見于前列腺小細(xì)胞癌（sCC）。它是由過量的促腎上腺皮質(zhì)腺激素（ACTH），皮質(zhì)素原（POMC）或促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）引起的血清皮質(zhì)醇過量引起的，過量的ACTH導(dǎo)致不受負(fù)反饋調(diào)節(jié)的腎上腺機能亢進，最終導(dǎo)致雄激素的產(chǎn)生過量[1]。在57%的異位庫欣綜合征患者中存在在明顯低鉀血癥，因此前列腺癌患者的臨床管理上應(yīng)該特別關(guān)注這種情況[2]。同時運用影像學(xué)排除垂體和腎上腺病因。

二：高鈣血癥

多達20%的癌癥患者可見高鈣血癥。癌癥中甲狀旁腺激素，前列腺素E和破骨細(xì)胞激活因子與高鈣血癥的發(fā)生密切相關(guān)，可能還存在其他發(fā)病機制[3]。惡性腫瘤高鈣血癥分兩種類型：惡性腫瘤體液性高鈣血癥（HHM）;骨或其他器官組織轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥。HHM是最常見的EPNS，在高鈣血癥病例中高達30%或更多。臨床上，一些患者表現(xiàn)出非特異性癥狀如虛弱，惡心，便秘，嗜睡，精神錯亂等，但存在更嚴(yán)重和特異性癥狀如非常高的血鈣（>18 mg/dl）及導(dǎo)致的休克和死亡等。重要的是發(fā)病癥狀較急時，可以不伴低血磷和骨轉(zhuǎn)移。腫瘤本身治療通常可以消退高鈣血癥，很少需要直接治療，治療的主要目標(biāo)是恢復(fù)患者的電解質(zhì)平衡和血容量，以避免高鈣血癥的急性并發(fā)癥。水合作用，雙膦酸鹽和降鈣素可能有一定作用。

三：抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征

抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征（SIADH）的特征是血清低鈉血癥和低滲透壓，尿滲透壓正常或增加，腎，甲狀腺及腎上腺功能正常。病理機制包括腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的抗利尿激素（ADH，也稱為精氨酸加壓素）和心房鈉尿肽（ANP），抗利尿激素導(dǎo)致自由水重吸收增加， ANP具有利尿鈉和抗利尿作用。體外研究已經(jīng)證實了SIADH與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生異位ADH的關(guān)系[4]，免疫印跡及核酸雜交在肺小細(xì)胞癌和低鈉血癥患者的腫瘤和腫瘤細(xì)胞系中產(chǎn)生ADH mRNA，同樣通過放射免疫和抗利尿劑活性的生物測定，也在肺小細(xì)胞癌中檢測到ADH。SIADH具有潛在危及生命的神經(jīng)損傷性質(zhì)，在副腫瘤性SIADH中，當(dāng)個體攝入水時，血漿滲透壓降低通常不會抑制ADH的釋放，導(dǎo)致稀釋性低鈉血癥和相關(guān)癥狀：惡心，嘔吐，意識狀態(tài)改變和抽搐。

四： Stauffer綜合征

Stauffer綜合征也稱為腎源性肝功能不良綜合征，1961年由MH Stauffer描述為未分化腎細(xì)胞癌患者的肝功能障礙和非轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽汁淤積[5]，主要見于腎細(xì)胞癌，前列腺癌亦有報道。其特點是肝酶升高以及肝臟合成產(chǎn)物水平異常，66%的患者存在天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT） 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT） 和凝血酶原時間延長，54%和27%的Stauffer綜合征患者的丙種球蛋白和膽紅素水平升高、血沉加快、低蛋白血癥、血小板增多[6]。肝臟病理學(xué)檢查可能包括正常的組織學(xué)結(jié)果或不同程度的反應(yīng)性肝炎，免疫細(xì)胞浸潤和發(fā)生在肝小葉中間區(qū)域的肝竇擴張及膽汁淤積[7]，肝功能損害的程度與肝組織學(xué)之間無直接關(guān)系。臨床上，患者可能出現(xiàn)肝脾腫大，發(fā)熱和體重減輕，黃疸。

五：總結(jié)

內(nèi)分泌副腫瘤生物活性物質(zhì)（激素，肽或細(xì)胞因子）產(chǎn)生的確切發(fā)生機制尚不清楚。根據(jù)隨機遺傳去阻遏理論，由于突變或表觀遺傳變化引起正常無活性基因的激活;許多非內(nèi)分泌組織分泌物質(zhì)用于自分泌控制，這可能通過腫瘤形成增強;基于細(xì)胞分化的逐步不可逆抑制假說，分泌生物活性物質(zhì)的基因在腫瘤細(xì)胞中可能在相對早期過表達。前列腺癌存活率的提高可能會增加EPNS的發(fā)生率。EPNS可在臨床確診前列腺癌前表現(xiàn)出來，其有明確的致病途徑，相對容易診斷并采取有效治療措施。識別這些綜合征可以提高對前列腺癌患者的診治及生存時間。

參考文獻

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