乳腺癌新輔助化療療效的影響因素研究

史文婷 肖秋梅 張相機 盧 璐 林 慧

廣東省湛江市婦幼保健院乳腺外科，廣東湛江 524038

乳腺癌發病原因暫未明確，在所有女性惡性腫瘤中位居首位，已對患者生命健康產生嚴重威脅。伴隨社會經濟迅速發展與生活壓力不斷增加，乳腺癌發病率也在逐年攀升，且發病年齡呈現日漸年輕化趨勢[1-2]。新輔助化療（NAC）是指在開展手術或者放療等局部治療前進行的全身化療，能使腫塊體積縮小，消滅轉移癌細胞，確保后續放療工作的開展[3]。有關NAC，當前仍有較多方面未達成共識，其一是乳腺癌化療方案暫無固定標準。據有關研究顯示[4]，蒽環類與紫杉醇聯用的臨床有效率可高達66.7% ～85.0%，該方案的常見毒副反應包含心臟毒性、脫發、惡心嘔吐以及白細胞降低等，予以對癥治療后常常能夠糾正，已得到世界范圍內的廣泛應用。本研究目的之一就是分析NAC 中蒽環類和其他方案的療效有無差異。NAC 的療效始終是臨床關注的一個重點問題，部分臨床或病理因素影響到NAC 療效將會對NAC 方案選擇產生直接影響，但目前暫未明確因素，因此，積極探討乳腺癌NAC 療效的影響因素意義重大。本研究收集2015 年 10 月～2018 年10 月在我院行 NAC 的85例乳腺癌患者的臨床資料，分析影響該類患者NAC療效的主要因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將 2015 年 10 月～ 2018 年 10 月在我院行新輔助化療的所有乳腺癌患者劃分成若干個組，后以組為單位從中隨機抽取85 例患者為此次研究對象，年齡 33 ～ 70 歲，平均（52.2±10.4）歲。 體 重 指 數（BMI）21.5 ～ 29.4kg/m2，平 均（25.02±3.12）kg/m2。臨床分期：41 例為Ⅱ期，44例為Ⅲ期。45 例為絕經前患者，40 例為絕經后患者。分子分型：LuminalA 型 16 例，LuminalB 型 19 例，三陰性型40 例，Her-2 過表達型10 例。

納入標準[5]：（1）均經組織學檢查明確診斷為乳腺癌；（2）均與NAC 的適應證相符；（3）近期未開展過乳腺癌有關治療；（4）知曉本研究目的并自愿配合研究。

排除標準：（1）身體重要器官存在嚴重功能障礙者；（2）存在新輔助化療有關禁忌證者；（3）胸片、B 超和全身骨掃描提示伴遠處轉移者；（4）中途退出研究者；（5）無完整臨床資料者。

1.2 方法

（1）調查工具：采用我院自制調查問卷對所有患者臨床資料開展收集，內容包含年齡、是否絕經、BMI、化療方案、化療周期、臨床分期以及乳腺癌分子分型等，問卷內部一致性良好，信度系數和內容效度分別為0.804、0.903。（2）調查方法：采用問卷調查法，統一指導語。調查者向調查對象講解調查目的及填寫方法。以科室為單位集中發放，讓符合條件的患者單獨匿名填寫并當場回收，力求客觀真實，收卷時當場檢查填寫是否完全，發現空缺、遺漏，及時告知被調查者本人補填。 本次調查共發放85 份，收回問卷85 份，有效回收率為100%。（3）檢測方法：開展孕激素受體（PR）表達、雌激素受體（ER）表達、血管內皮生長因子（VEGF）表達、p53 表達、增殖細胞核抗原（PCNA）表達、人表皮生長因子受體-2（Her-2）水平檢測， PR、ER、VEGF、p53、PCNA以及Her-2 表達均采取免疫組化染色法開展測量。

1.3 觀察指標

（1）PR 及ER 判斷標準：≥1%腫瘤細胞核染色呈陽性即為陽性，反之，則為陰性；（2）Her-2 判斷標準：腫瘤細胞膜的著色比例＞10%即為陽性，反之則為陰性；（3）p53 判斷標準：細胞核有棕黃色顆粒出現同時炎性細胞數超過5%即為陽性，反之則為陰性；（4）PCNA 判斷標準：癌細胞核的著色比例在 10 ～ 25%為（+），＞ 25% ～ 50%為（++），＞50%為（+++）；（5）VEGF 判斷標準：超過 5%細胞漿或者細胞膜為棕黃色染色即為陽性，反之，則為陰性[6]。（6）療效評定標準[7]：依據實體瘤療效評定標準將所有患者分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）與進展（PD）共四組，CR：病灶全部消失同時時間維持4 周；PR：腫瘤減少30%同時時間維持4 周。SD：腫瘤病灶的基線長徑總和未達到CR 標準，但也未達到PD 標準。PD：腫瘤病灶的基線長徑總和增加＞20% 或出現新病灶。（7）PCR：原發病灶和引流區淋巴結無癌成分，無遠處轉移[8]。化療有效：術后病理結果顯示病理反應3 ～5 級，化療無效：術后病理結果顯示病理反應1 ～2 級[9]。所有患者均予以門診或者電話隨訪，隨訪開始時間為患者首次就診的時間，共進行1 年隨訪。觀察四組在臨床資料方面的差異、不同分子分型患者的PCR 率以及乳腺癌NAC 療效的影響因素。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用（x± s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料用 [n（%）] 表示，采用 χ2檢驗，以 P ＜ 0.05 為差異有統計學意義。篩選出兩組差異有統計學意義的指標，檢驗標準為α=0.05，進行二分類Logistic 回歸分析。

2 結果

2.1 患者療效評估結果

85 例患者均完成隨訪，開展NAC 后均予以手術治療，直到隨訪結束后，CR 共 8 例，占 9.41%；PR 共 49 例，占 57.65% ；SD 共 24 例，28.24%，PD 共 4 例，占 4.70%。

2.2 患者臨床資料比較

四組患者在臨床資料方面的差異情況比較見表1。

2.3 不同分子分型患者的PCR率比較

三陰性型乳腺癌患者的PCR 率高于LuminalA型、LuminalB 型及Her-2 過表達型患者，差異有統計學意義（P ＜ 0.05）。見表 2。

表1 四組臨床資料比較（n=85）

表2 不同分子分型患者的PCR率比較

2.4 乳腺癌NAC療效的影響因素分析

將有差異資料帶入Logistic 回歸方程計算，發現腫瘤大小、BMI、化療方案、化療周期、p53 表達以及分子分型均是影響乳腺癌NAC 療效的主要因素，見表3。

表3 乳腺癌NAC療效的影響因素分析

3 討論

NAC 即術前化療，屬于術前開展的一類全身化療，其作用是阻礙腫瘤細胞繁殖，減少腫瘤細胞數量，同時能對腫瘤原發灶以及遠處微小轉移灶起到控制作用。經臨床試驗證實，NAC 有著良好療效與安全性，已被廣泛應用到原發性乳腺癌術前治療中，但乳腺癌早期經局部治療后可治愈，多數患者無需開展NAC，當乳腺癌發展至晚期已失去腫瘤根治機會，多不適宜開展NAC。因此，分析NAC 療效的影響因素十分必要。

本研究對我院行NAC 的85 例患者完成隨訪，直到隨訪結束后，CR 共 8 例，占 9.41% ；PR 共 49例，占 57.65% ；SD 共 24 例，28.24%，PD 共 4 例，占4.70%。四組在腫瘤大小、BMI、化療方案、化療周期、p53 表達上存在差異，且不同分子分型患者的PCR 率存在差異，將有差異資料帶入Logistic 回歸方程計算，發現腫瘤大小、BMI、化療方案、化療周期、p53 表達以及分子分型均是影響乳腺癌NAC療效的主要因素。根據以上因素我們得出以下結論：（1）腫瘤大小。腫瘤越小，NAC 療效越顯著，分析原因可能是腫瘤直徑越小，說明腫瘤的生長速度較慢，此時開展NAC 收獲的療效更佳。（2）BMI。BMI 屬于判斷人體胖瘦的一項重要指標，就乳腺癌發病方面而言，BMI 高女性較BMI 低女性的發病率更高[10]。分析原因可能是肥胖者體內堆積的脂肪過多，使其體內雌激素含量上升，而雌激素上升可引發乳腺癌。有研究發現，超重及肥胖乳腺癌患者開展NAC 的療效遠遠不及正體重正常或者體重較低者[11]。本研究發現，BMI ≥ 24kg/m2比 BMI ＜ 24kg/m2者療效更差，這與文獻等研究中的結果基本一致。（3）化療方案。紫杉醇結合蒽環類藥物的療效比單純應用蒽環類藥物療效更佳，蒽環類藥物屬于乳腺癌NAC中一類最常見藥物，其療效已得到臨床充分證實。據有關研究顯示[12]，應用蒽環類藥物后無效的一類乳腺癌患者，其中高達40%患者對于紫杉醇治療較為敏感，二者聯用療效更佳；（4）化療周期。目前有關乳腺癌NAC 周期暫未統一，有研究表明[13]，于患者耐受性良好前提下，NAC ＞4 個周期完全緩解率能達到10% ～15%，而＞6 個周期的NAC 療效和生存率無明顯改善，因此，可考慮將4 ～6 個周期作為乳腺癌NAC 的最佳治療周期。（5）p53 表達。p53 基因在介導細胞凋亡中具有重要作用，細胞受到損傷時，會激活p53 因子，阻止細胞周期在G1/S期修復損傷的DNA，而無法修復則會使受損細胞凋亡[14]。p53 基因可分成野生型、突變型兩類，前者是隱性抑癌基因，屬于重要抑癌基因，后者是顯性癌基因，能促使細胞轉化與癌變；前者的半衰期較短，開展臨床檢測時難度較高，后者半衰期較長，可經免疫組化法開展檢測。p53 表達陰性者對于紫杉醇類、蒽環類藥物均有著良好敏感性，因此其NAC 療效和其他患者相比更佳。（6）分子分型。目前認為，不同乳腺癌分子分型患者預后也存在一定差異，且對全身化療敏感性也各不相同。牛海飛等[15]研究了不同乳腺癌分子分型患者對多西紫杉醇及蒽環類藥物聯合化療的反應性，結果顯示，三陰性型組PCR 率較LuminalA 型、LuminalB 型更高。本研究發現，三陰性型患者的PCR 率明顯高于LuminalA 型、LuminalB型及Her-2 過表達型患者，提示三陰性型患者療效較其他分子分型患者更佳，對化療更為敏感。

值得注意的是，本研究因樣本量較小，同時屬于非前瞻性研究，仍存在一定局限性，且未對乳腺癌NAC 術后患者遠期生存率開展統計分析，需在日后研究中進一步完善。

綜上所述，乳腺癌NAC 療效的影響因素較多，主要和腫瘤大小、BMI、化療方案、化療周期、p53 表達以及分子分型有關。