血清胃蛋白酶原聯合幽門螺桿菌檢測對慢性胃炎患者胃黏膜損傷程度的評估價值

慢性胃炎是一種由多因素引起的胃黏膜屏障破壞伴或不伴胃腺結構受損的炎性病變，基于胃黏膜病理變化和病變分布范圍等可分為慢性非萎縮性胃炎、慢性萎縮性胃炎Closed型和慢性萎縮性胃炎Open型[1，2]。慢性萎縮性胃炎是胃癌最常見的癌前病變，據世界衛生組織和美國癌癥協會官方數據庫中收集到的癌癥流行病學資料顯示，胃癌已成為普通人群中第三大癌癥致死疾病[3]，每年有超過95 萬的新增病例，不同國家和地區胃癌的發病率存在明顯差異[4]。我國是胃癌高發地區，胃癌在我國腫瘤相關發病率中排名第二，死亡率排名第三[5]。由于胃癌早期無特異性癥狀，不易與其他胃部疾病相鑒別，因此胃癌被發現時多數已進展為中晚期，所以對胃癌高危人群進行大規模篩查，早期發現癌前病變、早期干預顯得至關重要。當前慢性萎縮性胃炎的確診主要是通過胃鏡觀察及病理診斷，但因該檢查方法費用較高，且胃鏡檢查痛苦較大，導致一些患者拒絕此項檢查，故該方法難以用于大規模篩查。

血清中胃蛋白酶原（pepsinogen, PG）水平可較準確地反映不同部位胃黏膜的損傷程度。幽門螺桿菌（Helicobacter pylori, Hp）感染是胃黏膜病變重要的始動因素，是慢性胃炎最主要的病因[1]，積極進行Hp 檢測已成為胃癌防治的重要措施之一。患者血清PG 水平及Hp感染狀態與胃炎及早期胃癌的發生發展關系密切，此兩種檢測方法簡便快捷、經濟安全，可對胃癌高危人群進行批量篩查，從而評估胃癌高危人群胃黏膜損傷的程度。本研究旨在分析慢性胃炎患者血清中PGⅠ、PG Ⅱ和PGR 的水平與慢性胃炎黏膜病變程度的相關性，探討血清PG 水平聯合Hp 檢測對慢性胃炎患者胃黏膜損傷程度的評估價值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料選取2019年7～12月于濰坊醫學院附屬醫院消化內科就診的慢性胃炎患者共150例，其中慢性非萎縮性胃炎患者90例、慢性萎縮性胃炎（C型、O型）患者60例；男58例，女92例；年齡18～86歲，平均（51.31±14.19）歲。納入標準：①均由胃鏡及病理組織學活檢確診；②均符合《中國慢性胃炎共識意見（2017年，上海）》診斷標準[1]；③近3個月均無特殊用藥史（抑酸藥物、抗生素、鉍劑藥物）；④均自愿參與本研究，并簽署知情同意書。排除標準：①患有心、肝、肺、腎重大疾病或功能嚴重異常者；②有胃癌、胃部手術史者；③有上消化道大出血者；④有凝血功能障礙或近1 周內服用抗凝或抗血小板藥物者；⑤有精神疾病不能配合者。

1.2 檢測方法PG Ⅰ、PG Ⅱ和PGR水平檢測：采集患者空腹靜脈血5ml，檢測轉速為4 000r/5min，離心半徑5cm，離心5min，分離血清。采用全自動化學發光儀 MAGLUMI4000 Plus 檢測儀，通過化學發光分析法來檢測PG Ⅰ、PG Ⅱ和PGR水平，血清PGⅠ、PG Ⅱ試劑盒來自深圳市新產業生物醫學工程股份有限公司，操作均按照試劑盒說明嚴格進行。PG 正常值：PGⅠ70～240ng/ml、PG Ⅱ0～13ng/ml、PGR＞3.0。根據相關指南，將PGⅠ≤70ng/ml、且PGR≤7.0 作為我國胃癌高危人群篩查的標準[6]。Hp 檢測：檢測儀器及配套試劑由深圳市中核海得威生物科技有限公司提供，受試者空腹安靜狀態下呼氣至第1個集氣袋內，隨后服用13C 尿素膠囊，服藥30min 后呼氣至第2個集氣袋內，采用遠紅外光譜分析儀進行檢測。13C-UBT診斷Hp感染的標準以DOB（Delta Over Baseline）值表示，即第2個集氣袋所測13CCO2的δ值減去第1 袋所測δ值，DOB≥4.0為陽性。病理檢測：采用日本奧林巴斯高清電子胃鏡GIF-HQ290，受試者接受胃鏡檢查前8h 禁食、4h 禁水，檢查前10min 服用鹽酸達克羅寧膠漿，患者取左側臥位，雙腿向前屈曲，行胃鏡檢查，采集食管至十二指腸的圖像，分別于胃竇、胃角和胃體處取活檢，若有可疑部位再另取活檢，根據病理檢查結果，本次試驗采用日本木村-竹本分型，將慢性萎縮性胃炎分為Closed型和Open型。。

1.3 統計學方法采用SPSS 22.0 統計軟件進行統計分析。計數資料比較采用χ2檢驗。計量資料采用Kolmogorov-Smimov 檢驗分析其是否服從正態分布，偏態分布資料采用中位數（M）[四分位數（P25，P75）]表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗，檢驗水準的調整采用Bonferroni 法，多組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病理檢查結果通過對臨床患者進行電子胃鏡及病理檢查后，篩選出慢性非萎縮性胃炎患者90例，慢性萎縮性胃炎C型患者45例，慢性萎縮性胃炎O型患者15例。

2.2 血清中PGⅠ、PGⅡ和PGR水平對比慢性非萎縮性胃炎患者的PG Ⅰ、PG Ⅱ和PGR水平與慢性萎縮性胃炎C型患者相比無明顯變化，差異無統計學意義（P＞0.05）；慢性非萎縮性胃炎患者的PG Ⅰ、PGR水平明顯高于慢性萎縮性胃炎O型患者，PG Ⅱ水平明顯低于慢性萎縮性胃炎O型患者，差異有統計學意義（P＜0.05）；慢性萎縮性胃炎C型患者的PG Ⅰ、PGR水平明顯高于慢性萎縮性胃炎O型患者，PG Ⅱ水平明顯低于慢性萎縮性胃炎O型患者，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 血清中PG Ⅰ、PG Ⅱ和PGR水平比較

2.3 不同類型胃炎患者中Hp陽性率對比慢性非萎縮性胃炎患者中，Hp感染者21例，Hp非感染者69例；慢性萎縮性胃炎患者中，Hp感染者31例，Hp非感染者29例。萎縮性胃炎患者Hp陽性率（51.66%）顯著高于非萎縮性胃炎患者（23.33%），差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 同種類型慢性胃炎患者中Hp感染者與Hp非感染者血清中PGⅠ、PGⅡ和PGR水平對比在慢性非萎縮性胃炎及慢性萎縮性胃炎患者中，Hp感染者與Hp非感染者之間血清PG Ⅰ、PG Ⅱ和PGR水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 慢性萎縮性胃炎中Hp感染者與非感染者血清PG Ⅰ、PG Ⅱ和PGR水平比較

3 討論

胃癌是起源于胃黏膜上皮細胞的惡性腫瘤，導致胃黏膜癌變的兩大可控事件是Hp感染和胃黏膜萎縮。Hp感染是胃黏膜癌變重要的始動因素，同時Hp感染目前也公認是胃癌發生的獨立危險因素；慢性萎縮性胃炎是早期胃癌重要的“過渡性事件”，部分胃黏膜萎縮可以逆轉，而一旦發生腸化生，就很難逆轉。因此，在積極治療Hp感染所致的慢性活動性胃炎的前提下，及早篩查出慢性萎縮性胃炎并采取有效的治療措施，就可能阻止胃黏膜癌變。

PG是胃蛋白酶的無活性前體，主要由胃黏膜腺體細胞合成分泌，根據其生化特性、免疫原性及細胞來源不同PG可分為PG Ⅰ和PG Ⅱ兩個亞群，其中PG Ⅰ主要由胃底腺主細胞分泌，而 PG Ⅱ可來源于幾乎所有的胃腺細胞，除由胃底腺主細胞分泌外，賁門腺、幽門腺以及十二指腸布魯納腺細胞也能產生[7]。人體所有的PG 幾乎都來源于胃，正常情況下，大部分合成后的PG 進入胃腔，約1%的PG 透過胃黏膜毛細血管進入血液循環，進入血液循環的PG 在血液中非常穩定。因此，當胃黏膜發生病理變化時，血清中PG 的含量也隨之改變，故血清中PG Ⅰ和PG Ⅱ的水平可間接反映不同部位的胃黏膜分泌功能，檢測血清中PG 濃度可作為監測胃黏膜狀態的手段。本研究結果顯示，慢性萎縮性胃炎C型患者的PG 水平與慢性非萎縮性胃炎患者相比無明顯變化，考慮與萎縮性胃炎分型相關，C型患者胃黏膜萎縮范圍不超過賁門，較少或未侵及胃底腺，PG Ⅰ水平受變化影響較小；胃體萎縮時可存在腸上皮化生或者被幽門腺體所代替，PG Ⅱ水平維持穩定或者輕度增加，因此慢性萎縮性胃炎C型與慢性非萎縮性胃炎組患者相比PG Ⅰ、PGR水平略有下降，但差異無統計學意義（P＞0.05）。慢性萎縮性胃炎O型患者PG Ⅰ水平明顯低于C型患者和非萎縮性胃炎患者，考慮當腺體萎縮超過賁門時，萎縮范圍廣，腺體和主細胞數量明顯減少，PG Ⅰ分泌下降，由于腺體化生或者Hp 長期刺激致使分泌PG Ⅱ細胞數目增多，PG Ⅱ的分泌就增加，所以PGR 明顯下降。慢性萎縮性胃炎病程越長，病變侵及范圍越大、發展越快，PG Ⅰ的分泌就越低，而PG Ⅱ分泌增加，故此PGR 明顯下降[8]。這與孫運濤等[9]的研究結果大致相符。本研究結果示PG水平和PGR 的變化可以在一定程度上判斷患者是否處于慢性萎縮性胃炎高危階段，即胃底腺黏膜是否存在大范圍萎縮、伴或不伴腸上皮化生，可以起到胃底腺黏膜“血清學活檢”的作用[10]，在此基礎上進一步行胃鏡及病理組織活檢就可以確診，這樣就能及時采取有針對性的治療措施，進而阻止早期胃癌的發生發展。

Hp為革蘭陰性微需氧菌，主要附著于胃竇部，定居于胃竇黏液層與黏膜上皮細胞表面，憑借其產生的空泡毒素及細胞毒素導致上皮細胞損傷，促進上皮細胞釋放炎癥介質，并可引起自身免疫反應，總之可通過多種機制使炎癥反應遷延或加重[11]。目前關于Hp感染與PG 水平的變化，國內外研究結果各異，本研究結果表明，在慢性非萎縮性胃炎及萎縮性胃炎患者中，PG 水平與Hp感染與否差異不明顯，與李紅濤等[12]研究結果一致，但與相關文獻結果不符[13]，考慮可能與檢測方法不同、Hp 的菌株狀態、感染階段等因素有關，其具體機制有待進一步研究。此外，本研究結果顯示，萎縮性胃炎患者Hp陽性率（51.66%）顯著高于非萎縮性胃炎患者（23.33%），表明胃癌前病變中Hp感染更為常見，且與胃黏膜萎縮嚴重程度密切相關[14]。有報道Hp感染者幾乎都存在慢性活動性胃炎[15]，且Hp可促進慢性萎縮性胃炎發展為胃癌[16]，因此，Hp感染后無論有無癥狀及并發癥，均應給予根除治療，除非存在抗衡因素。鑒于此積極進行Hp 檢測就成為早期胃癌防治的重要舉措之一，快速尿素酶試驗屬于有創性檢查，且該結果受檢測人自身因素影響較大，假陽性率較高，準確性較差；血清Hp 抗體檢測無法分清是現癥感染還是既往感染。本研究采用13C-尿素呼氣試驗檢測Hp，該方法不依賴內鏡，方便、快捷、準確率高。

綜上所述，血清PG 和Hp 聯合檢測可用于大規模篩查人群中慢性萎縮性胃炎患者，Wang 等[17]也同樣認為，對于早期胃癌患者若使用血清PG Ⅰ聯合Hp 診斷可有效提高診斷效能。但該檢查并不能代替胃鏡，當PG Ⅰ、PGR水平明顯降低，PG Ⅱ水平明顯升高時，應提高早期胃癌的警惕性，及時進行胃鏡檢查，以明確是否存在早期癌變的可能性，多項研究[18，19]均表明此觀點。此外，有研究認為，感染Hp 且PG 水平低于胃癌高危人群篩查標準的患者，其胃癌發病風險明顯高于正常人[7]。若根除Hp 后PG 水平可恢復正常，則其胃癌發病風險顯著下降[20]。但目前國內對此研究領域少有報道，故需行多中心、大樣本數據以進一步追蹤研究。