阿托伐他汀鈣片劑制劑及質(zhì)量控制概述

劉磊

摘 要 阿托伐他汀鈣是新一代他汀類降血脂藥，它不僅能降低膽固醇，而且也能降低甘油三酯，臨床作用顯著。本文對(duì)其有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，制定出完善的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，從而使本品制劑的安全性、有效性和產(chǎn)品的均一性得到保證。

關(guān)鍵詞 阿托伐他汀鈣片劑;制劑;質(zhì)量

1阿托伐他汀鈣研究現(xiàn)狀

在阿托伐他汀鈣片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中，最容易忽略的是對(duì)產(chǎn)品中非對(duì)映光學(xué)異構(gòu)體和對(duì)映光學(xué)異構(gòu)體的研究。在大多廠家提供的有關(guān)物質(zhì)研究資料中，有關(guān)物質(zhì)檢查的色譜條件并不能很好的分離他汀類藥物的對(duì)映光學(xué)異構(gòu)體（某些色譜條件僅能分離非對(duì)映光學(xué)異構(gòu)體），因此需要采用手性色譜條件進(jìn)行研究。在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)需要注意有關(guān)物質(zhì)、非對(duì)映光學(xué)異構(gòu)體和對(duì)映光學(xué)異構(gòu)體應(yīng)單獨(dú)設(shè)定質(zhì)控限度[1]。

2阿托伐他汀鈣片劑制劑工藝研究

阿托伐他汀鈣原研廠家（美國(guó)輝瑞）的說明書顯示對(duì)照藥品使用的輔料有碳酸鈣、微晶纖維素、一水乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、吐溫-80、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂，參照對(duì)照藥品的處方并結(jié)合自身的處方工藝研究，最終確定的處方中所使用的輔料：碳酸鈣、微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、吐溫-80、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂，輔料與原研廠家一致。

參照阿托伐他汀鈣市售品處方，確定其工藝如下：

（1）原輔料準(zhǔn)備：阿托伐他汀鈣過120目篩備用;碳酸鈣、微晶纖維素、一水乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，過80目篩備用。

（2）混料：稱取處方量的阿托伐他汀鈣、碳酸鈣、微晶纖維素、一水乳糖及1/2處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混勻。

（3）黏合劑制備：稱取處方量的吐溫-80，加入到60mL水中，50℃加熱溶解后將加入處方量的羥丙基纖維素，攪拌混合后放置4小時(shí)左右，制成含羥丙基纖維素5%的水溶液。

（4）制粒：用上述溶液制軟材，過24目篩制粒。

（5）干燥：將濕顆粒置60℃干燥2小時(shí)。

（6）整粒：干燥后顆粒，過24目篩整粒。

（7）總混：取剩余1/2處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和處方量硬脂酸鎂加入顆粒中，混合均勻。

（8）壓片：測(cè)定顆粒中主藥的含量，確定片重，8.0mm圓形沖壓片。

（9）包衣：取處方量的包衣粉，用70%乙醇制成7%的包衣液，將片芯置包衣鍋內(nèi)，控制進(jìn)風(fēng)口溫度80℃，包衣液在攪拌下噴入包衣鍋內(nèi)進(jìn)行包衣（衣膜厚度以片芯增重為2%～3%）。

（10）包裝：檢驗(yàn)合格后，包裝。

3阿托伐他汀鈣片質(zhì)量控制方案

3.1 工藝過程質(zhì)量控制方案

由原料藥性質(zhì)、制劑工藝影響因素研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究可知，在制劑工藝過程中，溫度和濕度對(duì)本品質(zhì)量影響較大，應(yīng)注意以下幾個(gè)方面的控制，以保證制劑質(zhì)量[2]。

（1）制劑包裝應(yīng)嚴(yán)格密封，隔絕藥品與空氣中的氧的接觸，以減少氧化產(chǎn)物的生成，同時(shí)防止制劑吸潮。

（2）控制原料藥貯藏環(huán)境及制劑車間的空氣濕度，防止藥品吸潮。

（3）原料藥貯藏、制劑生產(chǎn)和貯藏過程中應(yīng)注意控制環(huán)境和采用器械的溫度，防止有關(guān)物質(zhì)在高溫環(huán)境下大量產(chǎn)生。

（4）減少原料藥的貯藏、制劑及包裝時(shí)間，從而減少有關(guān)物質(zhì)的生成。

3.2 成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案

本品含阿托伐他汀鈣以阿托伐他汀（C33H34FN205）計(jì)應(yīng)為標(biāo)示量的95.5%～104.0%。

（1）性狀。本品為白色薄膜衣片。

（2）鑒別。取本品的細(xì)粉適量（相當(dāng)于阿托伐他汀10mg），置50ml量瓶中，加乙腈一水（1：1）混合液適量，充分振搖30分鐘，使阿托伐他汀溶解，加乙腈-水（1：1）混合液稀釋至刻度，將該溶液離心10分鐘，取上清液作為供試品溶液。另取阿托伐他汀鈣對(duì)照品適量，加乙腈.水（1：1）混合液制成每1ml約含阿托伐他汀0.2mg的溶液，作為對(duì)照溶液。照薄層色譜法（附錄VB）試驗(yàn)，取上述對(duì)照品溶液與樣品溶液各20m，分別在同一高效硅膠GF254薄層板上點(diǎn)樣，以乙酸乙酯。乙烷，乙腈，甲醇，乙酸（108：1：0.5：0.3）為展開劑，展開后，晾干，置紫外燈254nm下檢視。樣品溶液所顯示的主斑點(diǎn)的顏色與位置應(yīng)與阿托伐他汀鈣對(duì)照品溶液主斑點(diǎn)相同。

（3）有關(guān)物質(zhì)：參照高效液相色譜法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄V D）測(cè)定。

（4）含量測(cè)定。按照藥典中規(guī)定的高效液相色譜的方法（中國(guó)藥典2010年版第二部附錄VD）測(cè)定。系統(tǒng)適用性試驗(yàn)與色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠作為填充劑（PhenomeneUltremexCl8，250x4.6mm，5mm）;流動(dòng)相為0.05mol/L檸檬酸溶液（用氨水調(diào)節(jié)pH4.0）一乙腈四氫呋喃（53：27：20）;流速為1.5ml/min;檢測(cè)波長(zhǎng)選用244nm。理論塔板數(shù)按阿托伐他汀峰計(jì)應(yīng)不低于5000，主峰的拖尾因子應(yīng)不大于1.2，主峰與雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)不小于2。測(cè)定法：取本品10片，置于250ml的量瓶中，加入相當(dāng)于量瓶體積一半的混合溶劑[0.05mol/L枸櫞酸銨溶液（0.05mol/L枸櫞酸用氨水調(diào)節(jié)pH值7.4）-乙腈（50：50）]，充分振搖30分鐘，使阿托伐他汀溶解，用混合溶劑稀釋至刻度，搖勻，濾過，棄去初濾液，取續(xù)濾液25ml置100ml量瓶中，用混合溶劑稀釋至刻度，搖勻作為供試品溶液。另精密稱取阿托伐他汀鈣對(duì)照品適量，精密稱定，用混合溶劑溶解并稀釋至每1ml約含相當(dāng)于阿托伐他汀100 u g的溶液，搖勻作為對(duì)照品溶液[3]。取供試品溶液與對(duì)照品溶液各20 u 1分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算供試品中阿托伐他汀的含量（阿托伐他汀與阿托伐他汀鈣的換算因子為0.9671。

參考文獻(xiàn)

[1] 楊亞楠，陳莉梅，陶春蕾.阿托伐他汀鈣片在中國(guó)健康受試者的生物等效性試驗(yàn)[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2018，23（11）：64-70.

[2] 陳振陽(yáng)，胡瑞祥，倪宇翔，等.復(fù)方氨氯地平阿托伐他汀鈣片制備工藝一致性研究[J].中國(guó)新藥雜志，2018，38（33）：233-234.

[3] 沈加永.阿托伐他汀鈣片劑制劑及質(zhì)量控制[D].開封：河南大學(xué)，2018.