二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療多囊卵巢綜合征不孕癥的臨床效果及對(duì)激素水平的改善評(píng)價(jià)

張媛　申清香　馮媚

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療多囊卵巢綜合征不孕癥的臨床效果及對(duì)激素水平的改善價(jià)值。方法 選取2018年12月～2019年12月我院婦科收治的多囊卵巢綜合征不孕癥患者118例為研究對(duì)象。炔雌醇環(huán)丙孕酮組59例采用炔雌醇環(huán)丙孕酮片進(jìn)行治療，二甲雙胍+炔雌醇環(huán)丙孕酮組59例采用二甲雙胍片聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮片進(jìn)行治療。評(píng)價(jià)兩組患者成熟卵泡個(gè)數(shù)、促排卵天數(shù)、黃體生成激素、胰島素、促卵泡成熟激素、睪酮、雌二醇水平值、臨床治療優(yōu)良率、不良反應(yīng)發(fā)生概率。 結(jié)果 治療3個(gè)月后，二甲雙胍+炔雌醇環(huán)丙孕酮組成熟卵泡個(gè)數(shù)、FSH、E2、臨床治療優(yōu)良率均明顯高于炔雌醇環(huán)丙孕酮組，促排卵天數(shù)明顯短于炔雌醇環(huán)丙孕酮組，LH、胰島素、T水平值均明顯低于炔雌醇環(huán)丙孕酮組（P<0.05），不良反應(yīng)發(fā)生率與炔雌醇環(huán)丙孕酮組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 多囊卵巢綜合征不孕癥患者采用二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮的臨床效果及對(duì)激素水平的改善價(jià)值更加顯著，值得推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 多囊卵巢綜合征不孕癥;二甲雙胍;炔雌醇環(huán)丙孕酮;不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R711.5 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2020）23-0071-04

Clinical effect of metformin combined with ethinylestradiol and cyproterone acetate in the treatment of infertility with polycystic ovary syndrome and its improvement value on hormone levels

ZHANG Yuan ? SHEN Qingxiang ? FENG Mei

Department of Obstetrics and Gynecology， the Second Affiliated Hospital of Nanhua University， Hengyang 421001， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical effect of metformin combined with ethinylestradiol and cyproterone acetate in the treatment of infertility with polycystic ovary syndrome and its improvement value on hormone levels. Methods A total of 118 cases of infertility patients with polycystic ovary syndrome admitted from December 2018 to December 2019 in the gynecology department of our hospital were included in the study. The ethinylestradiol and cyproterone acetate group（59 cases） was treated with ethinylestradiol and cyproterone acetate tablets， and the metformin + ethinylestradiol cyproterone group（59 cases） was treated with metformin tablets combined with ethinylestradiol and cyproterone acetate tablets. The number of mature follicles， days of ovulation induction， luteinizing hormone， insulin， follicle stimulating hormone， testosterone， estradiol level， clinical treatment excellent rate， and probability of adverse reactions between two groups were evaluated. Results After 3 months of treatment， the number of mature follicles， FSH and E2 in the metformin + ethinylestradiol cyproterone group were significantly higher than those in the ethinylestradiol and cyproterone acetate group， the days of ovulation induction in the metformin + ethinylestradiol cyproterone group were significantly shorter than those of the ethinylestradiol and cyproterone acetate group，the levels of LH， insulin and T in the metformin+ethinylestradiol cyproterone group were significantly lower than those in the ethinylestradiol and cyproterone acetate group（P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of adverse reactions between the metformin+ethinylestradiol cyproterone group and the ethinylestradiol and cyproterone acetate group（P>0.05）. Conclusion The metformin combined with ethinylestradiol and cyproterone acetate in patients with infertility with polycystic ovary syndrome has more significant clinical effect and improvement value in hormone levels， and it is worthy of popularization and application.

[Key words] Infertility with polycystic ovary syndrome; Metformin; Ethinylestradiol and cyproterone acetate; Adverse reactions

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）不孕癥是育齡期女性因內(nèi)分泌及代謝異常導(dǎo)致的疾病[1-2]。針對(duì)多囊卵巢綜合征不孕癥，臨床常采用炔雌醇環(huán)丙孕酮片進(jìn)行治療，但單獨(dú)采用炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療多囊卵巢綜合征不孕癥，起效緩慢，不足以控制臨床癥狀[3-5]，整體療效并不理想。近年來(lái)，二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮在治療多囊卵巢綜合征不孕癥方面得到應(yīng)用，顯現(xiàn)出一定的效果[6-8]。因此本研究選擇2018年12月～2019年12月我院收治的118例多囊卵巢綜合征不孕癥患者為研究對(duì)象，以單獨(dú)采用炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療為對(duì)照，評(píng)價(jià)二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療多囊卵巢綜合征不孕癥的臨床效果及對(duì)激素水平的改善價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2018年12月～2019年12月我院收治的118例多囊卵巢綜合征不孕癥患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)[9]：（1）符合多囊卵巢綜合征不孕癥的臨床判定標(biāo)準(zhǔn);（2）患者的主要癥狀和體征是閉經(jīng)、月經(jīng)紊亂、多毛、肥胖、無(wú)排卵、不孕;（3）經(jīng)內(nèi)分泌檢查、B超、腹腔鏡檢查、婦科檢查等確診為多囊卵巢綜合征不孕癥;（4）對(duì)本次研究知情，且簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)[10]：（1）先天性輸卵管畸形患者;（2）合并庫(kù)欣綜合征或甲狀腺、腎上腺、心血管、血液系統(tǒng)疾病者;（3）無(wú)生育需求的患者;（4）對(duì)二甲雙胍片、炔雌醇環(huán)丙孕酮片藥物過(guò)敏者;（5）癌癥患者;（6）精神病患者。118例囊卵巢綜合征不孕癥患者依照治療方式不同分為炔雌醇環(huán)丙孕酮組和二甲雙胍+炔雌醇環(huán)丙孕酮組兩組。炔雌醇環(huán)丙孕酮組患者59例，年齡24～39歲，平均（30.33±5.15）歲;病程1～4年，平均（2.35±1.17）年。二甲雙胍+炔雌醇環(huán)丙孕酮組患者59例，年齡23～38歲，平均（30.37±5.09）歲;病程1～5年，平均（2.34±1.14）年。炔雌醇環(huán)丙孕酮組和二甲雙胍+炔雌醇環(huán)丙孕酮組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

炔雌醇環(huán)丙孕酮組（59例）采用炔雌醇環(huán)丙孕酮片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20065479;規(guī)格：21片、每片含醋酸環(huán)丙孕酮2 mg和炔雌醇0.035 mg;浙江仙琚制藥股份有限公司）口服，1片/d（有月經(jīng)者在月經(jīng)來(lái)潮的第5天開始治療），連續(xù)治療21 d停藥，停藥7 d后開始下一個(gè)周期的治療，連續(xù)治療3個(gè)月。

二甲雙胍+炔雌醇環(huán)丙孕酮組（59例）采用二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮進(jìn)行治療，炔雌醇環(huán)丙孕酮治療方案同炔雌醇環(huán)丙孕酮組。在此基礎(chǔ)上采用格華止鹽酸二甲雙胍片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20023371;規(guī)格：0.85 g×20片;中美上海施貴寶制藥有限公司）口服，0.25 g/次，1～2次/d，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

（1）比較兩組患者的成熟卵泡個(gè)數(shù)、促排卵天數(shù)。成熟卵泡個(gè)數(shù)、促排卵天數(shù)通過(guò)B超基礎(chǔ)卵泡檢測(cè)方法進(jìn)行檢測(cè)。

（2）比較兩組黃體生成激素（LH）、胰島素、促卵泡成熟激素（FSH）、睪酮（T）、雌二醇（E2）水平值。在月經(jīng)來(lái)潮后的第3～5天檢查，閉經(jīng)者可在任何時(shí)間檢查。檢查前一晚要保證充足睡眠，避免劇烈活動(dòng)等干擾因素。檢查當(dāng)天患者空腹，到達(dá)診室靜坐15～30 min后抽取10 mL靜脈血，分離血清后檢查。

（3）比較兩組患者臨床治療優(yōu)良率。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：優(yōu)：患者病情明顯改善，月經(jīng)正常，恢復(fù)排卵，卵子質(zhì)量?jī)?yōu)，成功受孕;良：患者病情有所改善，月經(jīng)正常，恢復(fù)排卵，卵子質(zhì)量良好;差：患者病情無(wú)改善或加重，月經(jīng)紊亂，未排卵。臨床治療優(yōu)良率為（優(yōu)+良）例數(shù)/總例數(shù)×100%[11]。

（4）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。不良反應(yīng)包括乳房脹痛、惡心嘔吐、頭痛、皮疹、肝腎功能異常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料（成熟卵泡個(gè)數(shù)、促排卵天數(shù)、LH水平值、胰島素水平值、FSH水平值、T水平值、E2水平值）以（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料（臨床治療優(yōu)良率、不良反應(yīng)發(fā)生率）以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療3個(gè)月后成熟卵泡個(gè)數(shù)、促排卵天數(shù)比較

治療3個(gè)月后，二甲雙胍+炔雌醇環(huán)丙孕酮組成熟卵泡個(gè)數(shù)（2.14±0.45）個(gè)，明顯高于炔雌醇環(huán)丙孕酮組（P<0.05）;治療3個(gè)月后，二甲雙胍+炔雌醇環(huán)丙孕酮組促排卵天數(shù)（9.37±0.13）d，明顯短于炔雌醇環(huán)丙孕酮組（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組LH、胰島素、FSH、T、E2水平值比較

治療前，兩組LH、胰島素、FSH、T、E2水平值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療3個(gè)月后，二甲雙胍+炔雌醇環(huán)丙孕酮組LH水平值（6.11±2.28）U/L、胰島素水平值（8.14±0.21）mIU/L、T水平值（1.28±0.08）nmol/L，明顯低于炔雌醇環(huán)丙孕酮組（P<0.05）;治療3個(gè)月后，二甲雙胍+炔雌醇環(huán)丙孕酮組FSH水平值（6.08±1.41）U/L、E2水平值（275.17±27.05）pmol/L，均明顯高于炔雌醇環(huán)丙孕酮組（P<0.05）。見表2。

2.3兩組臨床治療優(yōu)良率比較

二甲雙胍+炔雌醇環(huán)丙孕酮組優(yōu)37例，良20例，臨床治療優(yōu)良率為96.61%，明顯高于炔雌醇環(huán)丙孕酮組（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療3個(gè)月后，二甲雙胍+炔雌醇環(huán)丙孕酮組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.38%，與炔雌醇環(huán)丙孕酮組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

3討論

臨床研究表明，多囊卵巢綜合征在女性中的發(fā)病率較高，越來(lái)越引起臨床重視。該病發(fā)病機(jī)制主要與肥胖、2型糖尿病、脂溢性脫發(fā)、高血壓等遺傳因素，出生后飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣等環(huán)境因素密切相關(guān)。多囊卵巢綜合征可影響女性卵泡發(fā)育以及體內(nèi)激素代謝水平，引起女性不孕、多毛、肥胖、月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)，胰島素抵抗、雄激素升高等，若不及時(shí)治療，隨著病情的進(jìn)展，逐漸影響患者內(nèi)分泌功能，導(dǎo)致不孕不育，誘發(fā)抑郁癥、子宮內(nèi)膜癌、糖尿病等并發(fā)癥，此外還可以影響患者體型和容貌，給患者及家庭帶來(lái)沉重的精神壓力。

針對(duì)多囊卵巢綜合征不孕癥患者，目前藥物治療已取代手術(shù)成為一線治療方法。臨床多采用炔雌醇環(huán)丙孕酮片進(jìn)行治療。炔雌醇環(huán)丙孕酮片是一種17α-羥孕酮的衍生物，可以用來(lái)治療多囊卵巢綜合征，也可以作為避孕藥物或調(diào)節(jié)月經(jīng)。該藥主要由炔雌醇和醋酸環(huán)丙孕酮所組成的，具有很強(qiáng)的抗雌激素作用，能夠抑制垂體促性腺激素分泌，降低體內(nèi)雄激素水平。一方面，醋酸環(huán)丙孕酮通過(guò)對(duì)靶細(xì)胞的雄激素合成產(chǎn)生抑制效應(yīng)，產(chǎn)生抗促性腺效應(yīng)，從而降低雄激素的血液濃度;另一方面，炔雌醇可增強(qiáng)炔雌醇，并上調(diào)血漿中的性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）的合成，促進(jìn)患者性激素水平恢復(fù)正常。但大量臨床研究表明，單用炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療，藥效不足以控制疾病進(jìn)展。近年來(lái)，二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮在治療多囊卵巢綜合征不孕癥方面得到一定的應(yīng)用。二甲雙胍是一種雙胍類口服降血糖藥，通過(guò)減少肝臟內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生，提高肝臟對(duì)胰島素的敏感性，降低肝臟對(duì)糖新生底物的吸收，降低血漿膽固醇、甘油三酯和前β脂蛋白水平，降低肝糖的分解，以發(fā)揮降糖作用、改善患者肥胖體征[12]、改善外周葡萄糖代謝，促進(jìn)身體恢復(fù)健康狀態(tài)，從而改善代謝和生殖功能。多囊卵巢綜合征的特點(diǎn)是雄激素過(guò)高，一般治療只是單純采用炔雌醇環(huán)丙孕酮片進(jìn)行降雄激素的治療，聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍和炔雌醇環(huán)丙孕酮，相比單獨(dú)采用炔雌醇環(huán)丙孕酮片而言，可以更有效地調(diào)節(jié)多囊卵巢綜合征不孕癥患者體內(nèi)激素水平，提高臨床療效。本研究顯示采用二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療的患者，成熟卵泡個(gè)數(shù)、FSH水平、E2水平、臨床治療優(yōu)良率均明顯高于單獨(dú)采用炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療的患者（P<0.05）;促排卵天數(shù)明顯短于炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療的患者（P<0.05）;LH、胰島素、T水平均明顯低于炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療的患者（P<0.05），證明采用二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療的臨床療效更好。采用二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療未增加不良反應(yīng)發(fā)生概率（P>0.05），證明采用二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療的臨床安全性較好。

綜上所述，相比于單獨(dú)采用炔雌醇環(huán)丙孕酮片進(jìn)行治療，多囊卵巢綜合征不孕癥患者采用二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療的臨床效果及對(duì)激素水平的改善價(jià)值更加顯著，值得推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2020-05-14）