甘精胰島素聯合瑞格列奈改善高血糖狀態的初發2型糖尿病患者效果以及對胰島β細胞功能的影響

左麗娟　李明霞　鄧文娟　谷君　馬鴻偉　任衛東

[摘要] 目的 探討甘精胰島素聯合瑞格列奈改善高血糖狀態的初發2型糖尿病（T2DM）患者效果以及對胰島β細胞功能的影響。 方法 選擇河北北方學院附屬第一醫院2017年2月—2018年12月收治的72例初發T2DM患者，用隨機數字表法將其分為聯合組（甘精胰島素+瑞格列奈）和對照組（預混胰島素），各36例。治療3個月后比較兩組血糖[空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）]、血脂[總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）]、炎癥因子[白細胞介素-6（IL-6）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）]、胰島β細胞功能指標[空腹胰島素（FINS）、胰島β細胞功能指數（HOMA-β），胰島素抵抗指數（HOMA-IR）]及低血糖發生情況。 結果 治療后兩組TC、TG、LDL-C水平均降低，HDL-C水平均升高，且聯合組TC、TG、LDL-C水平均低于對照組，HDL-C水平均高于對照組（均P < 0.05）;治療后兩組血清IL-6、MCP-1、SAA水平均降低，且聯合組低于對照組（均P < 0.05）;治療后兩組FBG、2hPBG、HbA1c水平均降低，且聯合組低于對照組（均P < 0.05）;治療后兩組FINS、HOMA-β水平均升高，HOMA-IR均降低，且聯合組改善優于對照組（均P < 0.05）;治療后兩組HOMA-IR比較差異無統計學意義（P > 0.05）;治療后聯合組低血糖發生率低于對照組（P < 0.05），兩組血糖達標率比較差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 甘精胰島素聯合瑞格列奈治療高血糖狀態的初發T2DM患者，控制血糖、血脂效果明顯，且能夠有效保護胰島β細胞功能，抑制炎癥反應，降低低血糖發生率。

[關鍵詞] 2型糖尿病;甘精胰島素;胰島β細胞

[中圖分類號] R587.1 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）08（c）-0071-05

Effect of Insulin Glargine combined with Repaglinide on hyperglycemia in patients with first-onset type 2 diabetes and its effect on islet β cell function

ZUO Lijuan1 ?LI Mingxia1 ? DENG Wenjuan1 ? GU Jun1 ? MA Hongwei2 ? REN Weidong1

1.Department of Endocrinology， the First Affiliated Hospital of Hebei North University， Hebei Province， Zhangjiakou ? 075000， China; 2.Department of Nuclear Medicine， the First Affiliated Hospital of Hebei North University， Hebei Province， Zhangjiakou ? 075000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Insulin Glargine combined with Repaglinide on hyperglycemia in patients with type 2 diabetes （T2DM）. Methods Seventy-two patients with first-onset T2DM who were admitted to the First Affiliated Hospital of Hebei North University from February 2017 to December 2018 were selected and divided into combined group （Insulin Glargine + Repaglinide） and control group （premixed Insulin） according to random number table method， with 36 cases in each group. After 3 months of treatment， the blood glucose （fasting blood glucose [FBG]， 2-hour postprandial blood glucose [2hPBG]， glycated hemoglobin [HbA1c]）， blood lipid （total cholesterol [TC]， triglycerides [TG]， and low density lipoprotein-cholesterol [LDL-C]， high density lipoprotein-cholesterol [HDL-C]）， inflammatory factors （interleukin-6 [IL-6]， monocyte chemoattractant protein-1 [MCP-1]， serum amyloid A [SAA]）， islet β cell function indicators （fasting insulin [FINS]， HOMA islet β cell function index [HOMA-β]， HOMA insulin resistance index [HOMA-IR]） were compared between the two groups， and the occurrence of hypoglycemia was evaluated. Results After treatment， TC， TG， LDL-C levels decreased and HDL-C levels increased in the two groups， TC， TG， LDL-C levels in the combined group were lower than those in the control group， and HDL-C level was higher than the control group （all P < 0.05）. After treatment， serum IL-6， MCP-1， SAA levels decreased in the two groups， which in the combined group were lower than those in the control group （all P < 0.05）. After treatment， FBG， 2hPBG， and HbA1c levels were decreased in the two groups， which in the combined group were lower than those in the control group （all P < 0.05）. After treatment， FINS and HOMA-β increased with HOMA-IR decreased in the two groups， the combined group improved better than the control group （all P < 0.05）， and there was no significant difference in HOMA-IR between the two groups after treatment （P > 0.05）. The incidence of hypoglycemia in the combined group was lower than that in the control group （P < 0.05）， and there was no significant difference between the two groups in the rate of blood glucose reaching the standard （P > 0.05）. Conclusion For patients with first-onset T2DM with hyperglycemia， Insulin Glargine combined with Repaglinide has obvious effects on blood glucose and lipids， and can effectively protect islet β-cell function， inhibit inflammation， and reduce the incidence of hypoglycemia.

[Key words] Type 2 diabetes; Insulin Glargine; Islet β cell

2013年我國慢性病監測顯示，18歲以上人群糖尿病患病率為10.4%，且未診斷的糖尿病患者占總數的63%[1]。2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）在糖尿病類型中占90%以上，胰島β細胞功能進行性衰退是誘發T2DM的核心因素[2]。諸多T2DM患者在初診時已經發展成為高血糖狀態，單純口服降糖藥物療效不明顯，雖然短時間內能夠降低血糖，但隨著病程的進展，胰島β細胞功能會持續發生惡化，可能導致低血糖等現象的發生[3]。本研究觀察甘精胰島素聯合瑞格列奈治療高血糖狀態的初發T2DM的臨床效果，取得滿意結果。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究病例均來自河北北方學院附屬第一醫院（以下簡稱“我院”）2017年2月—2018年12月收治的初發T2DM患者。經我院醫學倫理委員會審批，將72例患者按照隨機數字表法分為聯合組和對照組，各36例。聯合組男20例，女16例;年齡35～73歲，平均（54.67±7.26）歲;平均體重指數（BMI）（27.94±2.15）kg/m2。對照組男21例，女15例;年齡31～74歲，平均（55.03±7.64）歲;平均BMI（28.12±2.24）kg/m2。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P > 0.05），存在可比性。

符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[4]中的診斷標準：具有煩渴多飲、多尿、多食、體重下降等癥狀，隨機血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖（FBG）≥7 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗餐后2 h血糖（2hPBG）≥11.1 mmol/L;無典型糖尿病癥狀者改日復查確認。

1.2 納入標準

①首次就診，并確診為T2DM;②年齡>18周歲;③基礎資料完整;④患者或家屬知曉治療方案，并簽署知情同意書。

1.3 排除標準

①合并呼吸、泌尿系統等嚴重感染;②合并惡性腫瘤、肝腎功能障礙或其他嚴重全身性疾病;③并發糖尿病急性并發癥;④長期接受免疫抑制劑、皮質類固醇等治療;⑤處于妊娠期、哺乳期、備孕期等特殊時期;⑥對治療藥物過敏或依從性差;⑦接受過降糖、降脂類藥物和胰島素治療。

1.4 方法

所有患者均統一接受糖尿病知識教育，進行飲食管理，并給予運動干預。

對照組采用預混胰島素注射液[商品名：諾和靈30 R，諾和諾德（中國）制藥有限公司，批號：J20160012，規格：3 mL∶300 IU（筆芯）]餐前皮下注射，初始劑量為0.4 IU/kg，早晚各1次，注射后30 min內進食含有碳水化合物的正餐或加餐，后可根據患者血糖情況調整劑量。

聯合組給予甘精胰島素聯合瑞格列奈聯合治療，甘精胰島素注射液（德國安萬特制藥公司，批號：J20150113，規格：3 mL∶300 IU）睡前皮下注射，初始劑量0.2 IU/kg;瑞格列奈片（商品名：諾和龍，勃林格英格翰制藥有限公司，批號：H20160023，規格：1 mg/片，30片）餐前30 min內服用，3次/d，初始劑量0.5 mg，根據血糖變化情況調整劑量，單次最大劑量4 mg，單日最大劑量16 mg。

所有患者均于早、中、晚3餐餐前、餐后2 h及睡前7個時段監測血糖水平，每3天調整1次劑量，療程3個月。

1.5 觀察指標

①采用BX-3010全自動生化分析儀（日本SYSMEX株式會社）測定總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）;采用酶聯免疫吸附測定（ELISA）檢測白細胞介素-6（IL-6）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）;批號分別為S20170054、S20160125、S20160067;ELISA試劑盒均由上海一基實業有限公司提供，按照試劑盒所示要求執行。②采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPBG），采用高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白（HbA1c），采用化學發光免疫分析法測定空腹胰島素（FINS）;計算穩態模型胰島β細胞功能指數（HOMA-β）和胰島素抵抗指數（HOMA-IR），HOMA-IR=（FBG×FINS）/22.5，HOMA-β=20×FINS/（FBG-3.5）[5]。③統計治療期間患者血糖達標[6]（3.9 mmol/L≤FBG<7 mmol/L，2hPBG<10 mmol/L，HbA1c<7%）情況和低血糖（FBG<3.9 mmol/L）發生情況，計算血糖達標率和低血糖發生率。

1.6 統計學方法

使用SPSS 22.0對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數資料采用例數或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血脂水平比較

與治療前比較，治療后兩組TC、TG、LDL-C水平降低，HDL-C水平升高（P < 0.05）;治療后，聯合組TC、TG、LDL-C水平低于對照組，且HDL-C水平高于對照組（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

與治療前比較，治療后兩組血清IL-6、MCP-1、SAA水平降低（P < 0.05）;治療后，聯合組血清IL-6、MCP-1、SAA水平低于對照組（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后血糖水平比較

與治療前比較，治療后兩組FBG、2hPBG、HbA1c水平降低（P < 0.05）;治療后，聯合組FBG、2hPBG、HbA1c水平低于對照組（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后胰島功能比較

與治療前比較，治療后兩組FINS、HOMA-β升高，HOMA-IR降低（P < 0.05）;治療后，聯合組FINS、HOMA-β高于對照組（P < 0.05），兩組HOMA-IR比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表4。

2.5 兩組血糖達標率和低血糖發生率比較

治療后，兩組血糖達標率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;聯合組低血糖發生率低于對照組（P < 0.05）。見表5。

3 討論

T2DM是常見的慢性基礎性疾病，發病率較高，多數T2DM初發患者處于高血糖狀態（2hPBG>13.9 mmol/L）[7]。胰島β細胞功能衰竭與其分泌功能缺陷息息相關，早期表現為第一時相分泌缺失，隨著病情的進展會累及第二時相分泌[8]。高血糖狀態的初發T2DM患者往往伴隨不同程度的胰島功能受損[9-10]。因此，快速降低并長期控制高血糖狀態的初發T2DM患者血糖水平，對改善胰島β細胞功能方面意義重大。甘精胰島素是一種超長效的重組人胰島素，可模擬胰腺生理功能，能較為理想地控制血糖[11-12]。瑞格列奈是新型的非磺酰脲類短效口服促胰島素分泌降糖藥，能夠促進胰島素分泌，快速降低血糖水平，效果優于磺酰胺類藥物[13]，且不會對正常β細胞合成胰島素的功能造成影響[14]。

本研究顯示，聯合組血糖達標率略高于對照組，低血糖發生率低于對照組，提示甘精胰島素、瑞格列奈聯合使用可有效控制血糖水平，但與預混胰島素相比未顯示出其優勢，有別于其他學者[15]的研究結果，可能與本研究樣本量較少或觀察時間較短有關。糖代謝異常往往伴隨著脂代謝異常[16]。治療后，兩組血脂水平降低，提示兩組藥物干預方法對血脂的調控均具有較好的效果。本研究顯示，甘精胰島素聯合瑞格列奈對血糖、血脂的調控效果優于預混胰島素單劑治療效果。治療后聯合組HOMA-β高于對照組，提示聯合組能更加明顯地改善患者胰島β細胞功能。T2DM患者往往處于微炎癥狀態，進展程度受到體內多種炎癥因子的影響[17]。SAA是一種急性時相蛋白，并能與血漿高密度脂蛋白（HDL）結合，用以評估急性時相反應進程[18]。IL-6在炎癥反應和免疫中作用明顯，誘導炎癥反應和胰島素抵抗。研究顯示，血液循環中IL-6水平與胰島β細胞受損程度呈正比[19]，降低IL-6水平可有效減輕胰島β細胞受損程度。MCP-l具有趨化單核細胞和T淋巴細胞的作用[20]。經兩組藥物干預后，兩組血清IL-6、MCP-1、SAA均有顯著降低，其中聯合組低于對照組，提示甘精胰島素聯合瑞格列奈通過改善微炎癥狀態可降低胰島β細胞受損程度，促進胰島β細胞功能恢復。

綜上所述，對于高血糖狀態的初發T2DM患者，甘精胰島素聯合瑞格列奈對血糖、血脂控制效果明顯，且能夠有效保護胰島β細胞功能，抑制炎癥反應，降低低血糖發生率。

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（收稿日期：2019-12-24）

[基金項目] 河北省醫學科學研究重點課題計劃項目（20170793）。

[作者簡介] 左麗娟（1983.3-），女，碩士;研究方向：內分泌與代謝性疾病。