原發(fā)性開角型青光眼視野損害進(jìn)展相關(guān)因素的隨訪研究

耿文慧，王大博，韓 靜

0引言

青光眼是一種多因素性視神經(jīng)病變，其特征在于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cells，RGC)及其軸突的進(jìn)行性病變導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer,RNFL)變薄，出現(xiàn)典型的青光眼性視神經(jīng)改變和視野喪失[1]。由于這種視野喪失是不可逆的，又加之青光眼患者視神經(jīng)病變的進(jìn)展差異較大，早期識(shí)別疾病進(jìn)展及對(duì)進(jìn)展速度的了解對(duì)青光眼的臨床治療具有至關(guān)重要的意義。目前許多研究表明，眼內(nèi)壓(intraocular pressure,IOP)升高是青光眼發(fā)生和發(fā)展的最重要危險(xiǎn)因素之一。但是在有些情況下，即使IOP始終保持在正常范圍內(nèi)，青光眼性視神經(jīng)病變?nèi)岳^續(xù)進(jìn)展。大量青光眼患者在接受治療過程中視野嚴(yán)重受損甚至失明，這與過度依賴IOP來衡量治療的充分性不無關(guān)系。鑒別青光眼的結(jié)構(gòu)性和功能性改變?cè)谇喙庋鄣脑缙谠\斷和治療及監(jiān)測(cè)其臨床進(jìn)程中發(fā)揮重要作用[2]，因此，除IOP的監(jiān)測(cè)外，臨床上尚需各種儀器輔助進(jìn)行功能性及結(jié)構(gòu)性檢查，以便盡早發(fā)現(xiàn)病情進(jìn)展。此外，由于視野是一項(xiàng)心理物理學(xué)檢查，存在波動(dòng)性，而且視野缺損越嚴(yán)重，波動(dòng)性越大。這為通過隨訪視野判斷POAG病情進(jìn)展帶來了困難。目前對(duì)POAG視野損害進(jìn)展的相關(guān)因素研究不多，本研究對(duì)可能對(duì)視野損害進(jìn)展產(chǎn)生影響的相關(guān)因素進(jìn)行分析，以期為臨床上更有效地利用視野隨訪POAG患者提供指導(dǎo)。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象選取2017-09/2018-04我院收治的POAG患者39例77眼，年齡24～60歲，其中男28例55眼，女11例22眼，已行手術(shù)者20例39眼，未行手術(shù)者19例38眼。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合POAG的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3];(2)隨訪開始前至少3mo內(nèi)，規(guī)律使用不超過2種常規(guī)降眼壓藥物，且眼壓控制在正常范圍內(nèi)(10～21mmHg)；(3)角膜厚度在正常值(500～550μm)范圍內(nèi)；(4)隨訪開始前3mo內(nèi)無眼部手術(shù)史；(5)除外高度近視；(6)無顱腦疾患、糖尿病、高血壓等全身疾病病史，并除外合并其他眼病；(7)裸眼或最佳矯正視力≥0.6；(8)OCT影像質(zhì)量≥45。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有任何危害性的全身性疾病(AIDS、白血病、癌癥等)；(2)妊娠，備孕婦女和乳母；(3)隨訪期間接受手術(shù)治療。本研究通過了青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，所有患者入組前均詳細(xì)了解并簽署了知情同意書。

1.2方法詳細(xì)詢問并記錄個(gè)人史、家族史及病史后，進(jìn)行裸眼及最佳矯正視力檢查，Goldman壓平眼壓計(jì)測(cè)眼壓，眼底檢查，Octopus 900全自動(dòng)視野計(jì)檢查及光學(xué)相干斷層掃描儀(OCT)檢查，隨診18mo。

1.2.1眼壓測(cè)量采用Goldman壓平眼壓計(jì)測(cè)IOP，眼球表面麻醉3次，熒光素鈉染色后，進(jìn)行雙眼連續(xù)3次測(cè)量，選取平均值作為當(dāng)次IOP。隨訪18mo，觀察并記錄IOP波動(dòng)。若同日連續(xù)測(cè)量≥2次，IOP>21mmHg，則研究對(duì)象出組。

1.2.2視野檢查應(yīng)用Octopus 900全自動(dòng)視野計(jì)進(jìn)行視野檢查。檢查前囑患者先在暗室內(nèi)適應(yīng)10～20min，向患者交代視野檢查時(shí)的注意事項(xiàng)。遮蔽一側(cè)眼，根據(jù)患者的屈光狀態(tài)進(jìn)行矯正，應(yīng)用Octopus 900全自動(dòng)視野分析儀的G2程序，背景光4asb，選取中央?yún)^(qū)域30°內(nèi)的60個(gè)檢測(cè)點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)。以上所有檢查均由同一位具有豐富經(jīng)驗(yàn)的技師進(jìn)行操作。根據(jù)視野檢查結(jié)果按照Hodapp-Anderson-Parrish(HAP)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4]將視野缺損程度分為輕度(MD≥-6dB)，中度(-12dB≤MD<-6dB)，重度(MD<-12dB)。

1.2.3 OCT檢查0.5g/L復(fù)方托吡卡胺充分散瞳后，應(yīng)用光學(xué)相干斷層掃描儀(OCT)，以視乳頭為中心，直徑3.4mm，測(cè)量患者視盤周圍環(huán)形RNFL切面的平均厚度。隨訪基線，3、6、9、12、15、18mo，測(cè)量患者的眼壓波動(dòng)、MD的變化趨勢(shì)及RNFL厚度的變化。

運(yùn)用Octopus 900全自動(dòng)視野計(jì)隨訪程序中趨勢(shì)分析進(jìn)行隨訪，7次隨訪所得的MD值可得出趨勢(shì)性變化，顯示參數(shù)MD值變化趨勢(shì)為：視野損害進(jìn)展P<5%，認(rèn)為視野可能進(jìn)展；視野損害進(jìn)展P<1%，可高度懷疑視野損害進(jìn)展，將二者均記為視野損害進(jìn)展；MD值波動(dòng)、改善或無變化者均記為未進(jìn)展。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，視野損害進(jìn)展的影響因素分析首先采用單因素Logistic回歸分析篩選出獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)而對(duì)多因素采用非條件Logistic回歸分析，即自變量的篩選采用逐步回歸法。不同組間MD及RNFL差異性比較采用Kruskal-WallisH秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 各組不同IOP數(shù)值比較箱式圖。

2結(jié)果

視野損害進(jìn)展的相關(guān)因素分析：隨訪期間所有研究對(duì)象的IOP，得出其均值、最大值及最小值。將其最大值與最小值之差定為波動(dòng)值，并按波動(dòng)值大小分為小幅波動(dòng)(IOP波動(dòng)≤4mmHg)，大幅波動(dòng)(4mmHg

首先應(yīng)用單因素Logistic回歸分析對(duì)本研究納入的各種獨(dú)立因素進(jìn)行逐一分析。這些獨(dú)立因素包括：青光眼家族史、吸煙史、飲酒史、年齡、性別、是否手術(shù)、IOP波動(dòng)、RNFL厚度變化及基線視野缺損程度。對(duì)于9個(gè)納入研究的獨(dú)立因素，進(jìn)行單因素回歸分析，篩選出具有顯著相關(guān)性的2個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即RNFL厚度變化與基線視野缺損程度，見表2。

考慮到既往的研究中，年齡、IOP波動(dòng)及是否手術(shù)與視野損害進(jìn)展存在顯著相關(guān)性，在進(jìn)一步的非條件Logistic回歸分析時(shí)，我們同樣納入了患者的年齡、是否接受手術(shù)治療、隨訪期間IOP波動(dòng)(小幅及大幅波動(dòng))、RNFL厚度變化以及基線視野缺損程度。結(jié)果顯示：年齡與視野損害進(jìn)展無關(guān)(OR=1.079;95%CI0.995～1.171;P=0.067)，是否手術(shù)與視野損害進(jìn)展無關(guān)(OR=1.673;95%CI0.358～7.397;P=0.529)，IOP波動(dòng)與視野損害進(jìn)展無關(guān)(OR=0.936;95%CI0.432～2.027;P=0.866)。隨訪期間，RNFL厚度變化與視野損害進(jìn)展有關(guān)，與RNFL厚度無變化者相比，厚度進(jìn)一步輕度變薄與視野損害進(jìn)展有關(guān)(OR=12.419，95%CI1.565～98.570，P=0.017)，厚度進(jìn)一步明顯變薄則與視野損害進(jìn)展顯著相關(guān)(OR=83.254，95%CI4.896～1415.663，P=0.002)。基線視野缺損程度與視野損害進(jìn)展有關(guān)，其中與輕度基線視野缺損相比，中度基線視野缺損與視野損害進(jìn)展相關(guān)性更大(OR=11.278，95%CI1.046～121.655，P=0.046)，與輕度基線視野缺損相比，重度基線視野缺損與視野損害進(jìn)展的相關(guān)性無明顯差異(OR=3.878，95%CI0.654～23.007，P=0.136)，即中度基線視野缺損與視野損害進(jìn)展相關(guān)性最大，輕度次之，重度最小，見表3。

表1 患者隨訪前后視野及RNFL變化

表2 各獨(dú)立因素回歸分析

3討論

本研究對(duì)POAG視野損害進(jìn)展的相關(guān)因素進(jìn)行分析，研究結(jié)果表明，青光眼家族史、吸煙及飲酒史、年齡、性別、是否手術(shù)及IOP波動(dòng)均與視野損害進(jìn)展無關(guān)(P>0.05)。Nouri-Mahdavi等[5]為期8a的隨訪研究中，比較了病情進(jìn)展與未進(jìn)展患者的平均IOP及IOP波動(dòng)，發(fā)現(xiàn)在最初6a的隨訪中，所有IOP<18mmHg的眼睛最不可能出現(xiàn)視野損害進(jìn)展，但其研究認(rèn)為在基線IOP為23.2mmHg情況下，眼壓每波動(dòng)1mmHg，視野損害進(jìn)展率增加30%。而在本研究中，不論IOP小幅波動(dòng)或大幅波動(dòng)，輕中重不同程度基線視野缺損的患者，在隨訪周期內(nèi)組內(nèi)平均眼壓分別為17.69、17.11、17.05mmHg(均<18mmHg)，且峰值眼壓始終未超過21mmHg。因此，可以認(rèn)為，峰值眼壓在青光眼隨訪過程中的重要性可能大于眼壓波動(dòng)，但當(dāng)峰值眼壓超過一定范圍后，眼壓波動(dòng)可能與視野損害進(jìn)展有關(guān)。周堃等[6]研究者對(duì)溫州地區(qū)POAG患者視野缺損進(jìn)展的危險(xiǎn)因素研究發(fā)現(xiàn)，基線年齡增大是視野缺損進(jìn)展的危險(xiǎn)因素之一。但其研究對(duì)象的基線年齡較本研究中患者年齡明顯偏大。可能對(duì)于老年人來說，各種器官及血管功能等的退化，使得神經(jīng)節(jié)細(xì)胞對(duì)損傷的抵抗力進(jìn)一步減弱，因而更易出現(xiàn)視野損害進(jìn)展。本研究中，研究對(duì)象年輕化，與老齡患者相比，具有配合度高，屈光間質(zhì)對(duì)視野檢查的影響小等優(yōu)勢(shì)，因此檢查結(jié)果的可信度更高。前列腺素類降眼壓藥物廣泛應(yīng)用于POAG患者，孫興懷等通過不同種類前列腺素類藥物降眼壓效果的研究發(fā)現(xiàn)，使用前后眼壓下降幅度為19.0%～19.9%[7]。袁援生等對(duì)32例50眼POAG患者的研究中，術(shù)前1wk平均眼壓31.66±4.46mmHg，術(shù)后平均約1a 14.55±3.46mmHg，發(fā)現(xiàn)眼壓平均下降約50%[8]。由此可見，與單純使用降眼壓藥物相比，手術(shù)的降眼壓效果更佳。但本研究發(fā)現(xiàn)視野損害進(jìn)展與是否手術(shù)無關(guān)，說明手術(shù)雖然提供了更好的眼壓控制能力，但如果手術(shù)患者和藥物治療患者的平均眼壓、峰值相近的情況下，它對(duì)視功能的保護(hù)并沒有起到作用。因此，不論接受藥物治療還是手術(shù)治療，在臨床隨訪這些患者時(shí)，平均眼壓和峰值眼壓應(yīng)受到更多的關(guān)注。此外，需要明確，青光眼家族史、吸煙及飲酒史的研究結(jié)果可能主要與本研究樣本量不足有關(guān)。

表3 POAG視野損害進(jìn)展相關(guān)危險(xiǎn)因素

隨訪期間RNFL變薄的程度與視野缺損的進(jìn)展呈正相關(guān)。正如既往的研究發(fā)現(xiàn)的，OCT檢測(cè)的RNFL改變與視野平均缺損有較好的相關(guān)性[9]。青光眼的視野缺損是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及其軸突損害的結(jié)果，RNFL越薄，視野損害越明顯，且視野損害與RNFL變薄或缺損呈直接對(duì)應(yīng)關(guān)系[10]。然而，這些研究主要針對(duì)RNFL厚度與視野缺損的相關(guān)性，而未明確隨訪過程中，RNFL的變化與視野缺損進(jìn)展的相關(guān)性。王亞麗等[11]則進(jìn)行了RNFL厚度的變化與視野損害進(jìn)展的相關(guān)性研究，并發(fā)現(xiàn)RNFL厚度的變化與視野損害進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)。但其隨訪時(shí)間較短，僅為3mo，缺乏RNFL與MD變化的趨勢(shì)性分析。本研究則隨訪18mo，隨訪時(shí)間更長(zhǎng)。通過MD的趨勢(shì)性分析，更加準(zhǔn)確地評(píng)估視野損害進(jìn)展的情況，多次RNFL的測(cè)量，有效減少測(cè)量誤差，極大地提高了測(cè)量結(jié)果的準(zhǔn)確度和可信度。臨床工作中，單純依靠結(jié)構(gòu)性或功能性檢查往往會(huì)因?yàn)闄z查的靈敏度和特異性、配合度、外界因素干擾等，導(dǎo)致無法及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情進(jìn)展。本研究中，RNFL變薄程度與視野損害進(jìn)展呈正相關(guān)，RNFL未變薄者，視野多表現(xiàn)為無進(jìn)展，輕度變薄者，視野可能進(jìn)展，重度變薄者則視野最可能進(jìn)展。提示我們可以將結(jié)構(gòu)性檢查與功能性檢查相結(jié)合，通過檢測(cè)RNFL變薄的程度及速度，對(duì)視野損害進(jìn)展情況進(jìn)行更有效地評(píng)估。

基線視野缺損的嚴(yán)重程度與視野損害進(jìn)展相關(guān)(P<0.05)，且中度基線視野缺損與視野損害進(jìn)展相關(guān)性最大，輕度次之，重度視野缺損最小。既往的研究表明視野損害進(jìn)展呈線性，而不同的基線視野缺損程度下，線性進(jìn)展幅度不同，主要表現(xiàn)為不同的斜率(輕度：-0.06/L/a；中度：-0.02/L/a；重度：-0.005/L/a)，也就是說，輕度視野缺損患者視野損害進(jìn)展速度更快[2]。該研究重點(diǎn)側(cè)重于不同的基線視野缺損程度下視野進(jìn)展的幅度，而本研究主要研究視野缺損程度與視野缺損進(jìn)展的相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)，中度基線視野缺損與視野損害進(jìn)展相關(guān)性最大。可能由于與輕度及重度相比，中度基線視野缺損程度下，患者對(duì)視野損害進(jìn)展隨訪的敏感性更高，導(dǎo)致視野損害進(jìn)展更易被檢測(cè)到，即更易發(fā)現(xiàn)視野損害進(jìn)展。輕度視野缺損青光眼患者，視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的丟失不多，視功能可能還存在一定的儲(chǔ)備能力，對(duì)于一些小的視野變化不宜表現(xiàn)出來。而重度視野缺損患者只殘存少量的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，且這些神經(jīng)節(jié)細(xì)胞大多處于亞健康狀態(tài)，其生理反應(yīng)存在更大的不確定性，在視野檢查中會(huì)出現(xiàn)假陰性率明顯升高[12-13]，這也造成其視野損害進(jìn)展隨訪上的困難。雖可應(yīng)用動(dòng)態(tài)視野檢查方法隨訪重度視野缺損青光眼患者，但其重復(fù)性和穩(wěn)定性欠佳，也不是一個(gè)理想的方法。此外，重度視野缺損青光眼進(jìn)展性的評(píng)估沒有一個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)，在結(jié)構(gòu)上難以區(qū)別所檢測(cè)到的改變是青光眼性改變還是年齡相關(guān)性改變，亦或是晚期青光眼患者出現(xiàn)的組織重塑過程。有研究發(fā)現(xiàn)3D立體視神經(jīng)頭(optic nerve head，ONH)檢查可隨訪重度視野缺損患者的進(jìn)展，因此檢查不需要在掃描時(shí)精確分辨視網(wǎng)膜各層，這在晚期青光眼是很困難的[14]。本研究發(fā)現(xiàn)重度視野缺損患者視野缺損與視野缺損進(jìn)展相關(guān)性差，提示我們對(duì)于晚期青光眼除規(guī)律的視野檢查外，隨訪亦可借助3D ONH檢查等視野外檢查。

目前，隨著醫(yī)療水平的不斷發(fā)展，POAG患者病情評(píng)估的策略逐漸增多，可選擇性也越來越多。但是，近年來視野檢查的隨訪、分析策略，準(zhǔn)確性和靈敏性仍在不斷提高，視野檢查在青光眼的診斷和隨訪中仍發(fā)揮著不可替代的作用，正如國(guó)內(nèi)外研究者們一再?gòu)?qiáng)調(diào)的，作為青光眼診斷和隨訪管理的金標(biāo)準(zhǔn)，視野檢查未來幾年仍然是無可替代的[15-16]。本研究篩選獨(dú)立危險(xiǎn)因素時(shí)，由于樣本量的限制和研究本身的局限性，只選擇部分具有顯著作用的獨(dú)立因素納入研究，其他一些未被納入研究的因素，可能對(duì)于本研究影響相對(duì)較小，并不意味著其與視野損害進(jìn)展不存在相關(guān)性。

綜上所述，青光眼家族史、吸煙及飲酒史、年齡、性別、手術(shù)史以及眼壓波動(dòng)不能為POAG患者進(jìn)展性隨訪提供有價(jià)值的信息；RNFL的厚度變化可能會(huì)提供有用信息；輕度和重度視野缺損患者進(jìn)展性的判斷應(yīng)結(jié)合視野外信息。在臨床工作中，我們應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者不同程度的視野缺損情況，通過適當(dāng)頻率的視野檢查及OCT輔助檢查，必要時(shí)結(jié)合其他檢查，提高患者依從性并及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者病情進(jìn)展。