歸腎丸治療多囊卵巢綜合征的Meta分析※

●陳錦明 鄧 姣 陳啟亮 魏 佳 王維斌 俞 潔▲

多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovarian Syndrome，PCOS)是育齡期女性最常見的內分泌紊亂性疾病之一，臨床以卵巢多囊樣改變、稀發排卵或無排卵、胰島素抵抗、高雄激素血癥和不孕等為主要特征。目前，PCOS的患病率呈逐年上升的趨勢，研究顯示PCOS在我國的發病率為5.6%[1]，西醫學口服激素等療法常伴有不良影響[2]。中醫學理論中，腎為先天之本，主藏精、生殖，因此與生殖功能相關的疾病主要從腎辨治，諸多研究表明運用補腎法治療PCOS可取得較好的療效[3-5]。歸腎丸源于《景岳全書》，全方以滋補腎精為主，兼補腎陽，具有補陰益陽、養血填精之功，且藥性平和。本文旨在系統檢索歸腎丸治療PCOS的隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial，RCT)，評價其治療PCOS 的療效及安全性，為中醫藥臨床決策提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源通過計算機檢索中國知網數據庫(CNKI)、維普中文科技期刊數據庫(VIP)、萬方數據知識服務系統、PubMed、Cochrane Library，檢索采用主題詞與關鍵詞相結合的方式，檢索時間自建庫至2020年2 月17 日。中文檢索詞為：歸腎丸、多囊卵巢綜合征、多囊；英文檢索詞為：Guishen pill、Guishenwan、PCOS、Polycystic Ovarian Syndrome。以PubMed 為例，檢索式如下：(“Guishen pill”OR“Guishenwan”) AND(“PCOS”OR“Polycystic Ovarian Syndrome”)。

1.2 納入標準①研究類型為RCT；②有明確的病例診斷標準，研究對象為已確診的PCOS患者；③干預措施：試驗組干預措施為歸腎丸單用或聯合常規西藥，對照組干預措施為常規西藥；④至少報告以下結局指標之一：臨床療效、排卵率、妊娠率、性激素水平、卵巢體積和不良反應事件。

1.3 排除標準①個案報道、專家經驗報道；②動物實驗；③數據在別的文獻中重復發表或存在錯誤；④干預措施除口服歸腎丸、常規西藥外，還聯合采用其它療法。

1.4 資料提取及評價方法由兩位研究者分別獨立進行文獻篩選與資料提取，然后交叉核對，如不一致則討論解決或由第三位研究者進入協助判斷并達成一致。根據Cochrane 系統評價員手冊中的偏倚風險工具進行偏倚風險評估。

1.5 統計學方法采用Cochrane 協作網提供的RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。首先進行異質性檢驗，若檢驗無異質性(P＞0.1，I2≤50%)，選用固定(Fixed)效應模型，若有異質性(P＜0.1，I2＞50%)，則選用隨機(Random)效應模型。二分類變量資料采用RR及其95%可信區間(CI)表示其效應量；連續型變量資料采用均數差(MD)或標準均數差(SMD)表示效應值，均給出95%可信區間。Meta 分析的檢驗結果用森林圖表示，對潛在的發表偏倚采用漏斗圖分析。

2 結果

2.1 檢索結果及基本特征分析初步檢索共獲得59篇文獻，最終納入7篇。詳細流程見圖1。納入的7篇文獻[6-12]均有對試驗組與對照組的基線情況進行比較，無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。納入的7篇文獻均涉及歸腎丸聯合常規西藥治療與常規西藥治療的對照研究，其中只有1 篇文獻[10]涉及單用歸腎丸治療與常規西藥治療的對照研究，故單用歸腎丸治療組不納入本次研究。共納入502 例患者，試驗組252例，對照組250 例。納入研究的詳細情況見表1。納入研究的文獻偏倚風險詳見圖2。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻篩選流程

圖2 納入文獻的偏倚風險

2.2 療效及安全性分析

2.2.1 試驗組與對照組總有效率的比較 6 項研究比較了兩種干預措施對總有效率的影響，共納入446例，其中試驗組224例，對照組222例。異質性檢驗結果為(P=0.98，I2=0%)，具有同質性，采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示：[RR=1.26，95%CI(1.15，1.37)，P＜0.00001]，菱形圖位于右側，提示兩組患者治療總有效率比較有顯著差異(P＜0.05)，表明試驗組在臨床療效上優于對照組。見圖3。

2.2.2 試驗組與對照組妊娠率的比較 6 項研究比較了兩種干預措施對治療后妊娠率的影響，共納入421 例，其中試驗組211 例，對照組210 例。異質性檢驗結果為(P=0.93，I2=0%)，具有同質性，采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示：[RR=1.56，95%CI(1.27，1.91)，P＜0.0001]，菱形圖位于右側，提示兩組患者治療后妊娠率比較有顯著差異(P＜0.05)，表明試驗組在改善妊娠率上優于對照組。見圖4。

2.2.3 試驗組與對照組排卵率的比較 3 項研究比較了兩種干預措施對治療后排卵率的影響，共納入203 例，其中試驗組102 例，對照組101 例。異質性檢驗結果為(P=0.97，I2=0%)，具有同質性，采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示：[RR=1.21，95%CI(1.07，1.37)，P=0.002]，菱形圖位于右側，提示兩組患者治療后排卵率比較有顯著差異(P＜0.05)，表明試驗組在改善排卵率上優于對照組。見圖5。

圖3 試驗組與對照組總有效率比較的Meta分析

圖4 試驗組與對照組妊娠率比較的Meta分析

圖5 試驗組與對照組排卵率比較的Meta分析

2.2.4 試驗組與對照組卵巢體積的比較 3 項研究比較了兩種干預措施對治療后卵巢體積的影響，共納入203例，其中試驗組102例，對照組101例。異質性檢驗結果為(P=1.00，I2=0%)，具有同質性，采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示：[MD=2.17，95%CI(1.37，2.97)，P＜0.00001]，菱形圖位于右側，差異有統計學意義(P＜0.05)，提示試驗組治療后卵巢體積小于對照組，表明歸腎丸聯合常規西藥在減小卵巢體積作用上優于常規西藥。見圖6。

圖6 試驗組與對照組卵巢體積比較的Meta分析

2.2.5 試驗組與對照組血清睪酮（T）水平的比較 2項研究比較了兩種干預措施治療后血清T 水平的變化，異質性檢驗結果為(P=0.05，I2=73%)，具有異質性，對2 項研究的異質性進行分析，發現王艷芳[6]采用化學發光免疫法進行血清學檢測，而徐菲[11]的研究未說明具體實驗檢測方法，可能是產生異質性的主要來源。故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：[MD=0.95，95%CI(0.15，1.75)，P=0.02]，菱形圖位于右側，差異有統計學意義(P＜0.05)，提示試驗組治療后血清T水平低于對照組。見圖7。

圖7 試驗組與對照組血清T水平比較的Meta分析

2.2.6 試驗組與對照組血清黃體生成素（LH）水平的比較 2 項研究比較了兩種干預措施治療后血清LH 水平的變化，異質性檢驗結果為(P=0.05，I2=74%)，具有異質性，異質性來源同血清T，可能為實驗檢測方法不同所致。故采用隨機效應模型進行Meta 分析。結果顯示：[MD=7.55，95%CI(2.05，13.04)，P=0.007]，菱形圖位于右側，差異有統計學意義(P＜0.05)，提示試驗組治療后血清LH水平低于對照組。見圖8。

圖8 試驗組與對照組血清LH水平比較的Meta分析

2.2.7 試驗組與對照組血清卵泡刺激素（FSH）水平的比較 2 項研究比較了兩種干預措施治療后血清FSH 水平的變化，異質性檢驗結果為(P=0.97，I2=0%)，認為研究間不存在異質性，采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示：[MD=0.13，95%CI(-0.39，0.66)，P=0.62]，菱形與無效豎線有交叉，P＞0.05，說明FSH 與結局無統計學關聯。見圖9。

圖9 試驗組與對照組血清FSH水平比較的Meta分析

2.2.8 不良反應 納入的7篇文獻中，有4篇提及不良反應：孫松奇[8]報告了治療期間試驗組與對照組均未見不良反應；朱秀芳[9]報告了對照組有4例（12.5%）出現不良反應，均可耐受，而試驗組無不良反應；徐菲[11]報告了對照組出現3例（7.5%）伴有輕微卵巢刺激綜合征，而試驗組無不良反應；張迎春[12]報告了對照組有3例（8.6%）患者出現不良反應，而試驗組無不良反應。

3 討論

多囊卵巢綜合征是以月經稀發或閉經、不孕、多毛、肥胖為臨床表現，伴有稀發排卵或無排卵、雙側卵巢增大并多囊樣改變、雄激素高和胰島素抵抗為主要特征的常見內分泌和婦科疾病[13]。當前普遍認為其與遺傳因素、營養失衡、環境內分泌干擾、氧化應激等因素關系密切[14]。PCOS的臨床表現異質性高，使得疾病的診斷與治療存在爭議。傳統西醫以藥物治療為主，手術治療為輔，但藥物治療效果不甚理想，手術治療存在術后粘連、復發等問題。中醫藥的應用大大緩解了患者的病痛，使得中醫學在PCOS 治療中的優勢日益凸顯。《傅青主女科》有云：“經原非血也，乃天一之水，出自腎中。”《圣濟總錄》亦云：“婦人所以無子者，沖任不足，腎氣虛寒也。”正所謂腎主生殖，“經水出諸腎”，凡月經失調、不孕等生殖功能異常均與腎相關。病因學研究認為，疾病的發生主要與腎虛密切相關，以腎陰虧虛、癸水不足為發病基礎，伴隨臟腑失調，久病則出現陰虛及陽、痰濕壅塞等表現[15]。因此，補精益腎、陰陽并補是PCOS治療的根本之法。

現代醫家辨治PCOS常以歸腎丸為基礎進行加減并取得較好療效[16-17]。歸腎丸中以熟地與菟絲子共為君藥，可滋陰養血，益精填髓；杜仲、山萸肉、茯苓、山藥、枸杞子共為臣藥，可溫腎助陽，健脾利濕；當歸為佐藥，可補氣活血。諸藥共用，能達到補陰益陽、養血填精的功效。此外，藥物的機制研究同樣證實了歸腎丸對PCOS 具有治療作用。研究表明，熟地黃多糖對卵巢顆粒細胞具有顯著的增殖作用[18]；菟絲子總黃酮可以改善PCOS 模型大鼠卵巢組織皮質增厚膠原化、閉鎖卵泡增多、黃體減少等病理改變[19]；杜仲能與雌激素受體結合產生雌激素樣作用，調節體內性激素水平[20]；山茱萸總萜具有促進葡萄糖在機體內的利用，并抑制葡萄糖在體內的吸收等作用[21]。因此，歸腎丸在PCOS 的治療中可以起到調節性激素水平、改善糖代謝和促進卵泡生長發育的作用，進而提高患者的排卵率和妊娠率，具有較高的臨床應用價值。

本研究通過Meta分析發現，歸腎丸聯合常規西藥在PCOS的治療中具有更高的治療效果及安全性。數據分析顯示，與單用常規西藥治療相比，歸腎丸聯合常規西藥可提高治療的總有效率、妊娠率、排卵率，減小卵巢體積，降低患者血清T、LH激素水平。此外，納入的文獻中試驗組均未出現不良反應，而對照組有10例出現不良反應。以上說明歸腎丸對PCOS患者具有良好的治療效果，且安全性較高。由此可認為，歸腎丸聯合常規西藥治療效果優于單純西藥治療。

本研究也存在一定的局限性。首先，納入研究的試驗中，僅有1 項涉及歸腎丸單用治療組，未能進行歸腎丸單用治療與常規西藥治療的療效比較。其次，納入研究的試驗均未描述隨機化隱藏、盲法、脫落情況，結果可能存在偏倚。再次，本研究僅納入7 篇文獻，未能繪制漏斗圖進行發表性偏倚評估。因此，本項Meta 研究也從一定程度表明國內高質量的歸腎丸治療PCOS 的臨床試驗少，在試驗研究的設計與方法的運用等方面存在較大的不足。