扶正祛邪抑癌方聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌中晚期患者近期療效觀察

王曉棟，李 波，蔡麗君，黃素瓊，魏 嵋

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院 肝膽內(nèi)科，四川 瀘州 646000)

原發(fā)性肝癌(Primary hepatic carcinoma，PHC)簡稱肝癌，是指生長在肝臟內(nèi)的一種惡性腫瘤，從癌細(xì)胞的來源上可分肝細(xì)胞癌(HCC)和肝內(nèi)膽管癌(ICC)，其中HCC占我國肝癌總數(shù)的83.9%～92.3%[1-2]。最新資料顯示，我國新發(fā)肝癌病例46.61萬，死亡病例42.20萬，約占全球肝癌病人55%，而在60歲以下的男性中，肝癌是最常見和死亡率最高的癌癥[3]。肝癌起病隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)多已達(dá)中、晚期，病情發(fā)展迅速，預(yù)后極差，死亡率極高，嚴(yán)重威脅人類健康。我院采用自擬方扶正祛邪抑癌方聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(Hepatic artery chemoembolization，TACE)治療中晚期肝癌患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院肝膽內(nèi)科2017年10月-2018年10月期間收治的50例中晚期原發(fā)性肝癌患者，均為初次治療，釆用隨機(jī)方法分為對(duì)照組(TACE組)和治療組(TACE+中藥組)各25例。對(duì)照組男性20例，女性5例；年齡43～69歲，平均(56.52±13.40)歲；合并肝硬化者20例；肝臟儲(chǔ)備能力分期： Child-pugh評(píng)分A級(jí)18例，B級(jí)7例；腫瘤分期：Ⅱb期21例，Ⅲa期4例；中醫(yī)證候積分： 1分19例，2分6例；KPS評(píng)分：0分22例，1分3例。治療組男性23例，女性2例；年齡42～68歲，平均(55.52±12.58) 歲；合并肝硬化者22例；肝臟儲(chǔ)備能力分期：Child-pugh評(píng)分A級(jí)17例，B級(jí)8例；腫瘤分期：Ⅱb期20例，Ⅲa期5例；中醫(yī)證候積分： 1分21例，2分4例；KPS評(píng)分：0分23例，1分2例。兩組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2017年中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)制定的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017版)》[4]；病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：肝臟占位病灶或者肝外轉(zhuǎn)移灶活檢或手術(shù)切除組織標(biāo)本，經(jīng)病理組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)檢查診斷為肝癌。

1.2.2 臨床分期診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2017年中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)制定的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017)》中分期標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研宄指導(dǎo)原則》[5]和衛(wèi)生部“十二五”規(guī)范教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》擬定氣陰兩虛、瘀熱互結(jié)證型的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具體如下：主癥：神疲乏力，少氣懶言，口燥咽干，形體消瘦，五心煩熱，低熱盜汗，溲黃便干，心煩易怒，口苦口干，脅肋脹痛灼熱，脅痛引背或疼痛拒按，疼痛固定不變，脅下痞塊。次癥：納呆食少，腹脹，食后尤甚，自汗，眩暈，骨蒸潮熱，顴紅，腰膝酸軟，頭暈失眠，面色晦暗。舌脈：舌紅少苔或舌紅苔薄白，舌下絡(luò)脈迂曲、紫黯，或舌邊瘀斑、瘀點(diǎn)，脈細(xì)數(shù)或脈弦數(shù)。辨證關(guān)鍵在于具備肝臟腫塊，氣陰兩虛、瘀熱互結(jié)證候特征及其舌脈征象。

1.3 TACE適應(yīng)證和禁忌證

參照2018年中國醫(yī)師協(xié)會(huì)介入醫(yī)師分會(huì)制定的《中國肝細(xì)胞癌經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞治療(TACE)臨床實(shí)踐指南》[6]，適應(yīng)證包括：①肝功能分級(jí)Child-PughA/B級(jí)，ECOG評(píng)分0～2分；②臨床分期Ⅱb期、Ⅲa期 肝癌；③巨塊型肝癌，但腫瘤占整個(gè)肝臟比例<70%等。禁忌證包括：①肝功能嚴(yán)重障礙，包括肝性腦病、嚴(yán)重黃疸、肝腎綜合征或難治性腹水；②無法糾正的凝血功能嚴(yán)重減退等。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)確診為中晚期肝癌患者；②符合中醫(yī)氣陰兩虛、瘀熱互結(jié)證型標(biāo)準(zhǔn)；③具備TACE治療指征；④KPS評(píng)分≥60分，同時(shí)預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；⑤1個(gè)月內(nèi)未口服抗腫瘤藥物或中藥治療者；⑥年齡在18～70歲之間，男女不限，簽署知情同意書者，且依從性良好者。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①屬于繼發(fā)性肝癌者；②存在TACE治療禁忌證者；③孕婦或哺乳期婦女；④對(duì)中藥某種成分過敏，或未按要求服用中藥者；⑤患者存在精神疾病或精神障礙者；⑥近1個(gè)月內(nèi)接受過放療、化療或手術(shù)治療者；⑦近1個(gè)月內(nèi)有嚴(yán)重的肝癌并發(fā)癥，如肝破裂出血、肝性腦病、上消化道出血等。

1.6 治療方法

對(duì)照組采用單純TACE治療，用Seldinger法穿刺股動(dòng)脈成功后，在DSA引導(dǎo)下置入6F血管鞘，用5F-RH導(dǎo)管行肝動(dòng)脈造影了解腫瘤情況，后用微導(dǎo)絲、微導(dǎo)管超選靶血管給予局部灌注化療藥物(順鉑40～60 mg，阿奇霉素40 mg)，再用碘化油、聚乙烯醇微球栓塞腫瘤近端供血血管。1次TACE治療，觀察6周。

治療組在TACE治療基礎(chǔ)上，術(shù)后第1天開始口服免煎中藥扶正祛邪抑癌方，每日1劑，每日3次，每次1格，沖水約100 mL溫服。扶正祛邪抑癌方組成：黃芪30 g、白術(shù)15 g、女貞子15 g、枸杞子15 g、丹參15 g、莪術(shù)15 g、土鱉蟲15 g、香附10 g、半枝蓮15 g、夏枯草15 g等。辨證加減：偏氣虛者酌加太子參30 g、山藥15 g、茯苓15 g等，偏陰虛者酌加北沙參、麥冬、生地黃各15 g；偏血瘀者酌加郁金15 g、石見穿15 g、桃仁10 g等，偏熱毒者酌加重樓、虎杖、白虎蛇舌草、蒲公英等各15 g。連續(xù)口服6周。免煎中藥由四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展股份有限公司生產(chǎn)。

兩組患者術(shù)后均給予常規(guī)保肝、制酸護(hù)胃、止嘔、預(yù)防感染、止痛等對(duì)癥治療。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 生化指標(biāo) 于治療前及治療后清晨空腹抽取靜脈血5mL，3 500r/min離心10min分離血清，并留取相應(yīng)的血清標(biāo)本置-80 ℃冰箱保存，檢測ALT、AST、GGT、ALP、TBIL、VEGF、AFP。

1.7.2 近期實(shí)體瘤測定 于治療前后采用同種影像學(xué)技術(shù)(CT、MRI或超聲)測量腫瘤最長徑，以判斷實(shí)體瘤情況。腫瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用2010版的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)進(jìn)行客觀療效評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)分為4級(jí)：進(jìn)展(PD)、穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)、完全緩解(CR)。有效率=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%；腫瘤穩(wěn)定率：(CR+PD+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%；PD 以及死亡患者均為無效。

1.7.3 中醫(yī)證候量表積分 參照《中藥新藥臨床研宄指導(dǎo)原則》中原發(fā)性肝癌癥狀分級(jí)量化表[11]，將患者中醫(yī)癥狀和體征分重度(3分)、中度(2分)、輕度(1分)，于治療前和治療后各記錄1次。根據(jù)尼莫地平法進(jìn)行中醫(yī)證候療效判定，療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。 顯效：癥狀積分改善≥70%；有效：30%≤癥狀積分改善<70%；無效：癥狀積分改善<30%，或癥狀、體征均無明顯改善、甚或加重。顯效、有效計(jì)入總有效。

1.7.4 生活質(zhì)量評(píng)分(KPS評(píng)分) 于治療前后進(jìn)行1次KPS評(píng)分，KPS評(píng)分指數(shù)=治療后KPS評(píng)分-治療前KPS評(píng)分，改善：KPS評(píng)分較治療前提高10分或10分以上；穩(wěn)定：KPS評(píng)分變化小于10分；惡化：KPS評(píng)分較治療前下降10分或10分以上。

1.7.5 安全性指標(biāo) 觀察患者不良反應(yīng)事件發(fā)生情況，如血常規(guī)、心動(dòng)圖、腎功、電解質(zhì)等。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后生化指標(biāo)比較

治療后對(duì)照組AST、ALT、TBIL、GGT、ALP與治療前比較，變化不明顯(P>0.05)；治療組AST、ALT治療后明顯下降(P<0.05)，且AST治療后與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而TBIL、GGT、ALP治療前后變化不明顯(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后生化指標(biāo)比較

2.2 兩組患者治療前后AFP、VEGF比較

兩組患者治療后AFP、VEGF與治療前比較均明顯下降(P<0.05)，治療組AFP、VEGF下降更明顯(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組患者近期實(shí)體瘤控制情況比較

對(duì)照組有效率及穩(wěn)定率分別為33.33%，80.00%，治療組分別為52.00%、88.00%，治療組和對(duì)照組在近期實(shí)體瘤控制方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表2 治療前后血清AFP、VEGF比較

表3 兩組患者近期瘤體療效比較 (n)

2.4 中醫(yī)證候積分比較

兩組治療方法均可不同程度改善中晚期肝癌患者的臨床癥狀(P<0.05),但治療組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。對(duì)照組有效率52.00%，治療組有效率84.00%，治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見表5。

表4 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 分)

表5 兩組患者中醫(yī)證候療效比較 (n)

2.5 生活質(zhì)量評(píng)分及療效(KPS評(píng)分)比較

治療后治療組KPS評(píng)分與治療前比較明顯升高(P<0.05)，對(duì)照組升高不明顯(P>0.05)。治療組在改善患者生活質(zhì)量方面優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表6、表7。

表6 兩組患者治療前后KPS評(píng)分比較

表7 兩組患者KPS療效比較 (n)

2.6 不良反應(yīng)

兩組患者治療期間均無嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂、腎功能損害及消化道出血等不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

原發(fā)性肝癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，素有“癌中之王”之稱，我國是肝癌大國，其發(fā)病率位居全球首位，在各種癌癥致死率中肝癌高居第三位[7]，人類健康受到嚴(yán)重的威脅。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，精準(zhǔn)化肝切除、肝移植、射頻、介入、分子靶向、生物免疫等治療肝癌的手段較前都具有了顯著發(fā)展[8]，但因肝癌起病隱匿，惡性程度高，早期無明顯癥狀，多數(shù)患者在就診時(shí)已經(jīng)是中晚期，在治療時(shí)已失去根治性手術(shù)切除機(jī)會(huì)，限制了有效治療措施。

西醫(yī)治療肝癌的主要目是控制腫瘤病灶的生長，延長生命周期。TACE是目前公認(rèn)的肝癌非手術(shù)治療中最常用的方法之一[9-10]，但TACE不是肝癌根治性治療的手段，術(shù)后仍存在腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等問題，同時(shí)術(shù)后患者易出現(xiàn)發(fā)熱、惡寒、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、肝功能損害等臨床癥狀[11]，而西醫(yī)改善臨床癥狀具有一定的局限性。因此更好地提高西醫(yī)治療效果、更好地預(yù)防和減緩肝癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、改善患者臨床癥狀、提高和維持良好的生活質(zhì)量、延長生命周期，是當(dāng)下肝癌治療的難題和研究的重點(diǎn)。多數(shù)現(xiàn)代中醫(yī)藥研究表明，中醫(yī)的精準(zhǔn)辨證和整體辨證理論在肝癌長期治療上積累的經(jīng)驗(yàn)可以彌補(bǔ)西醫(yī)的局限性[12-13]。目前中西醫(yī)結(jié)合、中醫(yī)精準(zhǔn)辨證論治已是治療肝癌不可或缺的一部分，其臨床效果已獲得醫(yī)學(xué)界肯定，中西醫(yī)結(jié)合治療肝癌模式日趨完善。

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)無肝癌病名，隸屬于“黃疸、鼓脹、脅痛、積聚、癥瘕、癖塊”等范疇，首見于《靈樞·五變》:“人之善病腸中積聚者，……皮膚薄而不澤，肉不堅(jiān)而淖澤。如此，則腸胃惡，惡則邪氣留止，積聚乃成”；《內(nèi)經(jīng)》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干”；《醫(yī)宗必讀》云：“積之成也，正氣不足而后邪氣踞之。”說明“正氣虧虛、臟腑功能失調(diào)”為原發(fā)性肝癌發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)，乃發(fā)病的“本”因；內(nèi)傷七情、六淫邪毒入侵、邪凝毒結(jié)等使氣、血、濕、熱、瘀、毒互結(jié)而成腫塊為肝癌發(fā)生發(fā)展的“標(biāo)”，正如《靈樞·百病始生篇》云：“帝曰：積之始生，至其已成，奈何？岐伯曰：積之始生，得寒乃生，厥乃成積也。”

我院名老中醫(yī)孫同郊教授研讀古籍，結(jié)合臨證經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為中晚期原發(fā)性肝癌病理總屬虛實(shí)夾雜，為本虛標(biāo)實(shí)，本虛為“氣陰兩虛”，標(biāo)實(shí)為“瘀熱互結(jié)”，而“瘀血”貫穿肝癌發(fā)生發(fā)展的始終。肝癌患者發(fā)病以“濕熱毒邪”蘊(yùn)藉于肝臟為始，濕熱蘊(yùn)結(jié)而成瘀血，血為氣之母，血瘀則氣滯，氣機(jī)不暢，郁久化熱，而成“瘀熱互結(jié)”之機(jī)；久則損傷正氣，正氣虧損日久，導(dǎo)致“本虛”為氣陰兩傷。正氣虧虛，邪毒猖狂，正愈虛則邪愈盛，以至于邪氣盤踞，氣血運(yùn)行受阻，日久積聚成塊，經(jīng)久不散，而成肝癌。因此，孫教授研發(fā)出治療中晚期肝癌的經(jīng)驗(yàn)方——扶正祛邪抑癌方，該方由黃芪、女貞子、丹參、莪術(shù)、半枝蓮、香附等十余味中藥組成。該方以黃芪、女貞子為君藥，黃芪補(bǔ)中益氣要藥，如張錫純言“黃芪能補(bǔ)氣，兼能升氣，為其補(bǔ)氣之功最優(yōu)”，女貞子入肝腎經(jīng)，有“主安五臟，養(yǎng)精神，補(bǔ)陰分，性用平和，誠為補(bǔ)陰之上劑也”(《雷公炮制藥性解》)。兩者相須為用，共奏益氣養(yǎng)陰之功。丹參“寒熱積聚，破癥除瘕”(《神農(nóng)本草經(jīng)》)，莪術(shù)苦泄辛散溫通，既入血分，又入氣分，既能破血散瘀、消癥化積，又能行氣止痛，半枝蓮苦寒，清熱解毒，上三味為臣藥，以奏活血化瘀、清熱解毒之功，佐以香附為使藥，入肝經(jīng)氣分，以散肝氣之郁結(jié)，全方共奏益氣養(yǎng)陰，活血化瘀、清熱解毒之功效。

本研究證實(shí)，扶正祛邪抑癌方可以顯著改善氣陰兩虛、瘀熱互結(jié)證肝癌中晚期患者臨床癥狀，如上腹部腫塊、肝區(qū)疼痛、神疲乏力、口干口渴、手足心發(fā)熱、咽干等，同時(shí)改善機(jī)體免疫功能，提高KPS評(píng)分，改善因介入手術(shù)或化療藥物后的不良反應(yīng)[14-15]。甲胎蛋白(AFP)是目前我國肝癌篩查、診斷及評(píng)價(jià)預(yù)后的重要指標(biāo)，同時(shí)針對(duì)實(shí)體瘤體積、生長速度等療效的評(píng)價(jià)是目前臨床判斷治療效果比較公認(rèn)的指標(biāo)[16]，在本實(shí)驗(yàn)中，治療組能明顯降低AFP含量，對(duì)瘤體生長具有一定抑制趨勢，與前期研究結(jié)果一致[17-18]。此外，血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長的多功能蛋白，是促進(jìn)腫瘤新生血管生成的重要誘導(dǎo)因子[19]，是預(yù)測腫瘤預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)，同時(shí)其也成為腫瘤抗血管生成治療的一個(gè)新靶點(diǎn)[20]。在本實(shí)驗(yàn)中，中藥復(fù)方聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌患者的有效性可能與下調(diào)VEGF含量有一定相關(guān)性[21]，但需進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，扶正祛邪抑癌方聯(lián)合TACE治療能夠明顯緩解中晚期原發(fā)性肝癌患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，改善肝功能、降低AFP和VEGF水平，具有較好的安全性，對(duì)肝癌患者的治療有積極意義，值得臨床推廣應(yīng)用。