一種曼尼希類反應的有機合成實驗設計

古雙喜，張 珩，徐志強，劉根炎，朱園園

（1.武漢工程大學 化工與制藥學院 綠色化工過程教育部重點實驗室，湖北 武漢 430205；2.武漢工程大學 化學與環境工程學院，湖北 武漢 430205）

傳統的有機化學實驗課程設置是以基本操作和化合物性質實驗為主，有機合成實驗為輔[1]。近年來，有機化學實驗的教學改革取得了一些成效[2-8]，但合適的合成項目選擇仍然是實驗教學改革中的難點問題。我們從目前正在進行的研究課題中篩選出一些適合有機實驗教學的合成實驗項目。這些項目能將經典有機合成方法與現代經濟合成、綠色合成相結合，并且能進行靈活多樣的實驗方案設計，有利于培養學生綜合能力，激發學生對有機化學的學習興趣。本文所提出的一種曼尼希類反應的有機合成實驗設計即是其中一個典型的例子。

1 問題的提出

曼尼希反應（Mannich reaction，簡稱“曼氏反應”），是含有活潑氫的化合物與甲醛和二級胺或氨縮合，生成β-氨基化合物的一種有機化學反應，也稱作胺甲基化反應。其產物β-氨基化合物稱為“曼尼希堿”，簡稱“曼氏堿”。曼氏堿是一類重要的合成中間體，很多生物堿都是通過曼氏反應合成得到的。但由于曼氏反應時間長、步驟多，容易產生副產物導致分離過程復雜，所以很難將其引入有機合成的實驗教學中。我們在一個類似曼氏堿的手性催化劑配體合成中，發現了一種簡單的曼尼希類（Mannich-type）合成方法，采用一鍋法即可完成該配體的合成，副產物少、收率高，重結晶即可實現產品純化。該曼尼希類合成方法，是一例典型的經濟有機合成的例子，可操作性強，因此非常適合現代有機合成的實驗教學。

在該合成實驗設計中，選擇了基于H8BINOL 結構的一類曼氏堿類似物(S)-1 作為產物。聯萘酚（BINOL）常被用作手性催化劑配體和手性識別主體分子，而H8BINOL 是BINOL 的部分氫化產物，較BINOL 有更大的立體空間和更高的電子密度，因此往往具有更高的不對稱催化選擇性和手性識別性[9]。基于H8BINOL，制備了一系列的3,3’-氨甲基取代物，如3,3’-二-吡咯烷甲基-H8BINOL(S)-1，并研究了其在不對稱催化中的應用。弗吉尼亞大學蒲林教授研究組發現(S)-1 不僅能高對映選擇性的催化芳基碘與醛的反應，而且能催化乙烯基碘與醛的反應，分別得到光學純的芳基醇和丙烯醇，是一類非常有前景的手性催化劑[10-12]。因此，在本教學實驗的設計中，選擇將該曼氏堿類似物(S)-1作為目標產物。

該實驗不僅沒有脫離傳統的經典有機合成的教學，而且將教學與有機合成的前沿研究和應用研究緊密結合。

2 實驗原理

文獻報道的(S)-1 的合成是一個兩步的曼尼希類反應，如圖1 所示[10]。在第一步中，吡咯烷酮與多聚甲醛在0 ℃下反應1 h，再在室溫下反應1 h，然后再在70 ℃下反應過夜（約12 h），得到吡咯烷基甲醇。第二步反應中，在60 ℃下，大大過量的吡咯烷基甲醇（58 equiv）與(S)-H8BINOL（1 equiv）在無氧的二氧六環和N2保護條件下反應15 h，收率為70%。

圖1 (S)-1 多步合成路線

我們將上述兩步反應簡化為如圖2 所示的一鍋反應。先將所有反應物，包括溶劑氯仿在室溫下混合，加熱回流6 h，然后經飽和NaHCO3水溶液洗后的有機相減壓除溶劑氯仿得到粗產物；粗產物經過無水乙醇進行重結晶后得到(S)-1 白色晶體，產率為83%。該方法不僅大大簡化了反應步驟，縮短了反應時間，而且將吡咯烷、多聚甲醛與(S)-H8BINOL 的摩爾比減小到3∶3∶1，大大減少了原料的用量。同時，該方法用易于回收再利用的氯仿代替原合成路線所用的二氧六環，防止了二氧六環引起的廢水污染[13]。

將該實驗設計為有機合成的教學實驗，不僅能讓學生掌握經典有機合成的方法，還能讓學生體會到在合成研究中如何簡化合成步驟，如何降低成本，以及如何減少污染，以提高有機合成反應的實際應用價值。

圖2 簡化后的(S)-1 一鍋法合成路線

3 實驗試劑與儀器

試劑：(S)-H8BINOL（自制），多聚甲醛，吡咯烷，氯仿，飽和NaHCO3水溶液，飽和食鹽水，無水Na2SO4，無水乙醇。

儀器：電子天平，反應燒瓶，回流冷凝管，磁力攪拌器，分液漏斗，旋轉蒸發儀，旋光儀，熔點儀，核磁共振波譜儀。

4 實驗方法

稱取3.00 g(S)-H8BINOL（10.19 mmol，1 equiv）和0.92 g 多聚甲醛（30.57 mmol，3 equiv）置于100 mL雙口反應燒瓶，裝上回流冷凝管。在N2保護下，依次用注射器向反應燒瓶內注入50 mL 氯仿和2.51 mL 吡咯烷（30.57 mmol，3 equiv）?；旌弦涸诖帕嚢钘l件下加熱回流 6 h。薄層層析（TLC）監測直至(S)-H8BINOL 反應完畢（以含1%三乙胺的乙酸乙酯為展開劑）。

反應冷卻到室溫后，依次用飽和NaHCO3溶液（2×50 mL）、H2O（2×50 mL）和飽和食鹽水（30 mL）洗。有機相用無水Na2SO4干燥、過濾，旋轉蒸發儀減壓除溶劑，得到淺黃色固體粗品，無水乙醇重結晶得到(S)-1的白色晶體3.88 g，收率為83%。熔點：159-160 ℃(lit.152-156 ℃)；比旋光度=-57.0(c=1.00,THF)[lit.=-56.4(c=1.07,THF)]；核磁共振氫譜1H NMR(600 MHz,CDCl3) δ11.24(bs,2H),6.71(s,2H),4.03(d,J=13.8 Hz,2H),3.63(d,J=13.8 Hz,2H),2.73-2.72(m,2H),2.63-2.61(m,8H),2.40-2.36(m,2H),2.23-2.20(m,2H),1.80-1.66(m,18H); 核磁共振碳譜13C NMR(150 MHz,CDCl3) δ 152.68,135.36,127.53,126.98,124.05,119.54,59.01,53.51,29.39,27.10,23.78,23.45,23.37。

粗品也可以選擇用柱層析純化，用含1%三乙胺的乙酸乙酯為洗脫劑，收率為93%。熔點為159～160 ℃；(c=1.00,THF)；1H NMR 和13C NMR 數據同上。

5 結果與討論

本實驗設計的合成方法與文獻報道的方法相比的主要優勢：一是將多步反應簡化為一鍋法，大大縮短了反應時間，簡化了操作步驟；二是用低沸點且與水不互溶的溶劑代替了高沸點、與水互溶的溶劑，使溶劑容易除去，并可實現回收再利用，大大降低了廢液造成的水污染；三是很大程度上減少了多聚甲醛和吡咯烷的用量，降低了反應成本；四是粗品的純化方法可靈活選擇，重結晶方法可適用于量大的工藝過程，而柱層析方法更適用于實驗室的小量合成。

為了讓學生在掌握經典有機反應原理和實驗操作方法的同時，進一步了解如何優化反應條件及如何選擇產品純化方法，設計了以下三個方面的討論。

5.1 溶劑的選擇

文獻報道的該反應所用的溶劑是沸點較高且與水互溶的二氧六環，該溶劑難以除去且容易造成水污染，因此嘗試用低沸點、與水不互溶的氯仿和二氯甲烷溶劑代替二氧六環。在吡咯烷、多聚甲醛與(S)-H8BINOL的摩爾比為4∶4∶1 的條件下，設計了此三個溶劑的對比實驗，其他反應條件均如前文實驗方法所述，粗品純化方法為柱層析，結果如表1 所示。

當用二氯甲烷為溶劑時，薄層層析TLC 顯示反應根本沒有發生。其原因應該是反應溫度太低，無法達到反應發生所需的活化能。當用氯仿為溶劑時，產品(S)-1 的收率與用二氧六環時相當。由于氯仿比二氧六環具有較好的環保性能，所以最終選擇用氯仿代替二氧六環作為反應溶劑。

表1 在不同溶劑中的反應結果

5.2 原料摩爾比的篩選

在文獻報道的兩步反應中，所用的中間體吡咯烷基甲醇與(S)-H8BINOL 的摩爾比為58∶1，需要大大過量的吡咯烷和多聚甲醛原料，大大提高了反應成本。我們嘗試在一鍋法中進一步降低原料用量，以降低原料成本。在原料摩爾比篩選實驗中，所用溶劑為氯仿，粗品純化采用柱層析法，其他條件均如前文實驗方法所述，結果如表2 所示。

當多聚甲醛/吡咯烷/(S)-H8BINOL 的摩爾比從4∶4∶1 降低到3∶3∶1 時，(S)-1 的收率相當，但當摩爾比降低到2.4∶2.4∶1 時，產品收率降低到88%，所以原料最佳摩爾比為3∶3∶1。

表2 原料摩爾比篩選結果

5.3 粗品純化方法的選擇

文獻所報道的兩步反應，副產物多，粗品難以用重結晶進行純化，所用的柱層析純化方法很難適用于放大實驗。本實驗設計的一鍋法副產物少，因此可以嘗試重結晶這種更為簡單、容易放大的提純方法。在以氯仿為溶劑及多聚甲醛/吡咯烷/(S)-H8BINOL 的摩爾比為3∶3∶1 的條件下所得到的粗品，分別通過重結晶和柱層析進行純化，對比實驗結果如表3 所示。雖然重結晶收率較柱層析法降低了10.8%，但重結晶成本低，操作方便，適合于大量合成與生產。

純化方法的對比實驗設計，不僅可以使學生了解在有機合成中如何篩選純化方法，還可以使學生掌握重結晶和柱層析這兩種有機合成中最常用的產品純化方法的具體操作。

表3 純化方法的對比實驗結果

6 結語

該實驗設計將傳統的經典有機合成實驗教學與現代有機合成的前沿研究和應用研究緊密結合，是優化有機合成反應條件的一個典型教學案例。從實驗結果可以看到，所設計的該曼尼希類反應的一鍋法合成法，不僅簡化了反應步驟，縮短了反應時間，而且成功地用更優的溶劑取代了原二氧六環溶劑，且大大降低了原料用量，純化方法也可多樣化。該實驗涉及有機合成的基本原理和基本操作，包括投料、回流、水洗、過濾、干燥、減壓濃縮、薄層層析TLC、柱層析、重結晶等，還涉及反應條件的優化、純化方法的選擇等多方面知識，可以使學生得到較全面的鍛煉，如有必要還可以進一步將其上升到應用研究。在實際教學中，還可以因材施教，對不同水平的學生制定不同的實驗方案，從而更好地培養他們的綜合實驗素質，激發他們對有機合成研究的興趣。