發現青霉素：人類抗菌史從此改變

劉朝暉

人類與細菌的對抗歷史悠久，兩千五百多年前的古代中國人就意識到“霉”能幫助傷口順利愈合，但這只是一種民間土法。直到20世紀40年代以前，人類都一直未能掌握一種能高效治療細菌性感染且副作用小的藥物，往往一個小小的傷口感染就能奪去一個人的生命。1928年9月，英國細菌學家亞歷山大·弗萊明在偶然中發現了青霉素，為日后這種抗菌素的廣泛應用打開了一扇門，青霉素也成為了第一種能夠治療人類疾病的抗生素。

一次偶然的發現

第一次世界大戰期間，作為英國皇家陸軍醫療隊隊長的亞歷山大·弗萊明目睹了大量的傷員因為傷口細菌感染而死于敗血癥。回到倫敦后，他開始專心研究感染傷口最常見的病菌葡萄球菌，在一只只培養皿里培養出葡萄球菌，然后再試驗用各種藥劑去消滅它們，然而一無所獲。

1928年9月，度假歸來的弗萊明發現他之前放在實驗室角落的細菌培養皿中，有一只竟長出了一團青綠色的霉毛。顯然，這是某種天然霉菌落進去造成的。弗萊明正想把這發了霉的培養物倒掉，突然產生了一個念頭：把它拿到顯微鏡下去看看。

1943 年弗萊明在倫敦圣瑪麗醫院的實驗室。

這一看不要緊，結果弗萊明發現，在霉菌周圍，原本生長旺盛的葡萄球菌竟然都被殺死了。這個現象深深吸引了弗萊明。這是不是他夢寐以求，已追尋了好幾年的葡萄球菌的克星呢？ 弗萊明立即動手大量培養這種青綠色的霉菌，將培養液過濾，滴到葡萄球菌中去，結果葡萄球菌在幾小時之內全部死亡。將濾液沖稀800倍居然仍能殺死葡萄球菌。經過反復試驗，弗萊明證實是青霉菌分泌出的某類化學物質，可以在幾小時內導致周圍的葡萄球菌死亡并溶解。弗萊明還不清楚這類物質究竟是些什么，于是根據他培養的霉菌種類——青霉菌（Penicillium），把該物質命名為盤尼西林（Penicillin），也就是青霉素。

接下來，他又做了病理試驗，把青霉素注入小白鼠體內，結果什么影響也沒有，證明青霉素對動物無毒害。他又在家兔的眼睛里滴入這種液體，也沒有發現異常現象。1929年6月，弗萊明把自己的發現寫成論文，發表在英國的《實驗病理學》季刊上。

然而在那個時代，青霉素雖然能殺死細菌，但其具體有效成分都還沒弄明白，更別說滿足臨床使用的工業化生產了。弗萊明的發現沒能引起醫學界廣泛的重視，他也一直未能找到提取高純度青霉素的方法，想要量產更是難于登天。弗萊明始終都沒有放棄用青霉素治療疾病的希望，為之做出了各種努力和嘗試，但都不了了之。

二次發現實現量產

弗萊明的發現沉寂了整整十年。轉機出現在1938年，澳大利亞藥理學家霍華德·弗洛里和從德國逃來的猶太生物化學家恩斯特·錢恩，在牛津大學組成了一個微生物實驗室。兩人在文獻中發現了弗萊明十年前的論文，覺得有極大意義和價值，決定開始探索青霉素的有效成分以及如何實現青霉素的批量生產。這在科學史上被認為是青霉素的第二次發現。弗萊明得知消息后，將自己保存的青霉菌株交給弗羅里，希望他們能完成自己的夙愿。

經過努力，弗洛里和錢恩提取了一些青霉素，并在1941年進行了第一次青霉素治病的臨床試驗，但距離量產還有距離。之后，來到美國研究的弗洛里不僅發明了利用玉米液高效培育青霉菌的方法，還從發霉的甜瓜上找到了最富產的青霉菌株，迅速找到了量產青霉素的方法。用于臨床治療的青霉素在技術上和經濟上由此變為可能，也成為有著明確分子式的一種神奇的化學藥物了。

在這些研究成果的推動下，美國制藥企業于1942年開始對青霉素進行大批量生產。1943年，青霉素的量已經夠用于戰場上的重傷員。到1944年，藥物的供應已經足夠治療第二次世界大戰期間所有參戰的盟軍士兵。1944年諾曼底登陸時，盟軍有3000億單位、10萬劑青霉素儲備。可以說，青霉素的發現和量產，加速了盟軍的勝利。

1945年，青霉素先后二次發現的有功之臣——弗萊明、弗洛里、錢恩，一同榮獲了該年度的諾貝爾生理和醫學獎。

青霉素是人類發現的第一種抗生素，其后，頭孢類、沙星類等抗生素種類陸續被發現和應用，但青霉素至今仍然作為最主要的一類抗菌藥在臨床上廣泛使用。

中國產量居世界首位

說到青霉素在中國的發展，就不能不提到被譽為“中國的青霉素之父”的微生物學家和農業教育家樊慶笙。

樊慶笙于1940年赴美留學，取得博士學位。1944年1月，他跟隨美國醫藥助華會，乘坐美軍的運輸船和運輸機，沖破日軍的層層封鎖，輾轉從印度沿駝峰路線飛越喜馬拉雅山回到了祖國。他隨身帶著剛在美國問世不久，當時比黃金還貴重的三試管盤尼西林菌種。

1944年樊慶笙在昆明極簡陋的條件下，帶領助手朱既明，制造出中國第一批5萬單位一瓶的盤尼西林制劑，并由他審定了中國學名——青霉素。戰亂中的中國成為世界上率先制造出盤尼西林的七個國家（英、美、法、荷蘭、丹麥、瑞典和中國）之一，這一令人矚目的成就得到了世界的公認。抗戰勝利之后，為了使青霉素早日投入批量生產，樊慶笙受聘于上海生化實驗處，忙于青霉素生產中最關鍵的環節——青霉素菌種的篩選和培育，從而為青霉素的批量生產打下了基礎。

解放后，1950年3月，陳毅市長批示成立“上海抗生素實驗所”，童村任所長，因地制宜，土法上馬，制造出中國首臺“青霉素發酵罐”。第二年成功試制了第一支國產青霉素針劑。1953年5月，上海抗生素實驗所更名為上海第三制藥廠，開始批量生產青霉素，結束了我國長期不能生產青霉素的局面和全部依賴進口的歷史，自此我國抗生素生產走上了工業化的道路。

到2001年，中國的青霉素年產量已居世界首位。目前，我國青霉素行業超過300家企業，青霉素單方制劑有230多家企業，復方青霉素制劑有150家企業。行業預計2020年我國青霉素市場將達到450.31億元。