加味防己黃芪湯聯合西醫治療高血壓早期腎損害的臨床研究

周倩倩，郭明娃

（1.東營市第二人民醫院中西醫結合科，東營 257335；2.東營市第二人民醫院綜合內科，東營 257335）

原發性高血壓是一種臨床常見的慢性心血管綜合征，大多在測量血壓時偶然間被發現，具有發病隱匿、進展緩慢的特點，但隨著病情的進展會導致腎臟小動脈硬化，管壁增厚，導致腎實質缺血、腎單位萎縮等[1]。腎損害進一步加劇血壓的波動，導致治療難度加大[2]。目前，臨床治療高血壓早期腎損害主要采用在血壓（應用硝苯地平等）和飲食控制的基礎上給予血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（如氯沙坦鉀片、纈沙坦等）和血管緊張素轉化酶抑制劑類藥物（如卡托普利、西拉普利等），然而由于高血壓腎損害的發病機制較為復雜，對部分患者的療效并不理想[3]。中醫認為，高血壓早期腎損害為本虛標實之證，本虛為脾腎氣虛，標實為血瘀、濕濁瘀滯腎絡，故治療應以祛瘀化濕、益氣固表為宜[4]。加味防己黃芪湯的基礎方出自張仲景的《金匱要略》，方中含有黃芪、粉防己、茯苓、白術、西洋參、丹參、山茱萸、青皮、枳實、砂仁、甘草等多味中藥，具有燥濕利水、健脾益氣、行氣散瘀、祛瘀化濕的作用[5]。本研究探討加味防己黃芪湯聯合西醫治療高血壓早期腎損害的臨床療效及安全性，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為符合納入標準的東營市第二人民醫院100例高血壓早期腎損害患者，納入時間為2017年1月—2019年1月。病例納入標準：1）西醫診斷標準符合《中國高血壓防治指南》中相關規定：收縮壓（SBP）≥140 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa，下同）和（或）舒張壓（DBP）≥90 mmHg，尿 N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、β2微球蛋白（β2-MG）及血胱抑素C（CysC）3種指標之一升高或尿微量白蛋白（UmALB）與肌酐（Cr）比值（UACR），男性值≥2.5 mg/mmol，女性值≥3.1 mg/mmol[6]。2）中醫診斷標準符合《中藥新藥臨床研究指導原則》中相關規定[7]，且辨證分型為氣虛濕阻證。3）年齡≥18歲。4）知情同意的患者。病例排除標準：1）繼發性高血壓患者。2）極高危高血壓患者。3）伴有自身免疫性疾病、糖尿病腎病、原發性腎臟疾病等患者。4）伴有血液、呼吸、消化、腦血管等疾病患者。5）認知功能障礙患者。6）妊娠或哺乳期婦女。7）無法堅持完成試驗的患者。本研究經本院倫理會批準實施。采用隨機數字表法，隨機將病例分為對照組和觀察組，各50例。其中觀察組男30例，女20例；年齡50～68歲，平均（57.85±5.36）歲；高血壓病程 5～9年，平均（7.05±1.96）年；血壓分級：Ⅰ級 14例，Ⅱ級20例，Ⅲ級16例。對照組男28例，女22例；年齡52～70歲，平均（58.11±5.64）歲；高血壓病程 4～9年，平均（6.97±2.11）年；血壓分級：Ⅰ級 16例，Ⅱ級19例，Ⅲ級15例。兩組一般臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 治療方法 兩組均給予常規護理，包括低脂低鹽飲食、限制能量攝入、禁煙禁酒、適當運動等。對照組給予常規西藥治療，具體為：硝苯地平緩釋片（購自廣東環球制藥有限公司，規格10 mg/片，生產批號 20161105），口服，每次 30 mg，每日 1 次；氯沙坦鉀片（購自揚子江藥業集團四川海蓉藥業有限公司，規格 50 mg/片，生產批號 20160817），口服，每次50 mg，每日1次。觀察組在對照組治療的基礎上給予加味防己黃芪湯治療，方中含有黃芪30 g，粉防己15 g，茯苓 20 g，白術 15 g，西洋參 15 g，丹參 15 g，山茱萸 10 g，青皮 10 g，枳實 10 g，砂仁 6 g，甘草5 g，頭脹肢沉、全身困倦者加陳皮10 g，澤瀉10 g，法半夏10 g，膝軟腰酸者加桑寄生20 g，杜仲10 g，夜尿頻、肢冷者加肉桂10 g，金櫻子10 g，芡實10 g，加水煎至300 mL，分早晚兩次溫服，每日1劑。兩組均給予治療3個月。

1.3 臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]來制定氣虛濕阻證的評分標準，主癥有頭痛、眩暈、胸悶脘痞、神疲乏力，次癥有膝軟、腰酸、惡心嘔吐、少氣懶言、食少納呆、自汗易感昌、頭脹肢沉、全身困倦、夜尿頻、脈沉細緩、舌苔白膩，主癥由無、輕、中、重評分為 0、2、4、6 分，次癥由無、輕、中、重評分為0、1、2、3分，計算主癥和次癥總評分即為中醫癥狀評分。

臨床療效主要分為3個等級，具體為：1）顯效：臨床癥狀明顯減輕，中醫癥狀評分減少≥70%。2）有效：臨床癥狀有所減輕，30%≤中醫癥狀評分減少＜70%。3）無效：臨床癥狀無改善甚至加重，中醫癥狀評分減少＜30%。總有效率=顯效和有效例數之和/總例數×100%。

1.4 檢測指標 1）比較兩組治療前后的中醫癥狀評分。2）記錄并比較兩組治療前后的動態血壓，包括24 h收縮壓標準差（24 h SSD）、24 h舒張壓標準差（24 h DSD）、24 h平均收縮壓（24 h SBP）及 24 h平均舒張壓（24 h DBP），檢測采用德國 MOBIL GRAPH 24 hABP-CONTROL 24 h動態血壓監測儀。3）采集兩組患者治療前后清晨空腹狀態下的尿液和靜脈血，檢測并比較兩組治療前后的UmALB、β2-MG、NAG及 CysC水平，檢測均采用日本Olympus公司的全自動生化分析儀。4）檢測并比較兩組治療前后的血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、轉化生長因子-β1（TGF-β1）及纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）水平，檢測均采用購自上海恒遠生物科技有限公司的雙抗夾心酶聯免疫吸附法（ELISA）試劑盒。

1.5 安全性評價 觀察治療期間所有納入病例不良反應發生情況。

1.6 數據處理 使用軟件SPSS 23.0進行分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，組內前后比較采用配對t檢驗。組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以率（%）表示，組間比較采用 χ2檢驗，P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組的臨床總有效率為90.00%（45/50），明顯高于對照組的 70%（35/50），差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組臨床療效比較Tab.1 Comparison of clinical efficacy between two groups 例（%）

2.2 兩組治療前后中醫癥狀評分、動態血壓水平比較 兩組治療后中醫證候評分、24 h SSD、24 h DSD、24 h SBP及24 h DBP均明顯低于治療前（P＜0.05），同時觀察組治療后上述指標明顯低于對照組（P＜0.05）。見表 2。

2.3 兩組治療前后UmALB、β2-MG、NAG及 CysC水平比較 兩組治療后的UmALB、β2-MG、NAG及CysC水平均明顯低于治療前（P＜0.05），同時觀察組治療后的UmALB、β2-MG、NAG及CysC水平均明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后血清 TNF-α、IL-1β、TGF-β1及PAI-1水平比較 兩組治療后的血清TNF-α、IL-1β、TGF-β1及PAI-1水平均明顯低于治療前（P<0.05），同時觀察組治療后的血清 TNF-α、IL-1β、TGF-β1及 PAI-1水平均明顯低于對照組（P＜0.05）。見表4。

2.5 安全性評價 兩組治療期間均無嚴重的不良反應發生，對照組有1例患者有輕微頭暈，觀察組有1例患者輕微頭暈、1例患者惡心，兩組不良反應發生率比較，差異無統計意義（P＞0.05），均給予相應的對癥治療后得到緩解，不影響治療。

3 討論

目前，高血壓腎損害的發病機制尚不明確，研究認為與高血壓、免疫炎癥、代謝綜合征、腎素-血管緊張素-醛固酮系統過度激活等因素有關[8]。臨床治療高血壓早期腎損害多針對這些風險因素，再減少尿蛋白的排泄量，保護腎臟，減少心腦血管的發生率，然而治療缺乏專一性、針對性，對部分患者的療效不佳[9]。中醫認為，高血壓早期腎損害的始動因素是氣虛，高血壓患者因病程日久，由陽氣亢盛轉為腎氣虧虛，從而難以固攝精微，瘀血、濕濁導致腎絡阻滯，腎失封藏，故治療應以固表益氣、祛瘀化濕為宜[10]。加味防己黃芪湯中的君藥為黃芪，有消水利腫、固表益氣、升陽養血之功效；粉防己、茯苓、白術為臣藥，粉防己有利濕行水之功效，茯苓有健脾滲濕之功效，白術有燥濕利水、健脾益氣之功效；西洋參、丹參、山茱萸、砂仁為佐藥，西洋參養陰生津、補氣益氣，丹參活血化瘀、通絡化濕，山茱萸收澀固脫、補益肝腎，青皮具有疏肝理氣、消積化滯之功效，枳實具有行氣散瘀、消積化痰之功效，砂仁溫脾化濕；甘草為使藥，有健脾和中、調和諸藥之功效，諸藥合用，共同發揮生津滋陰、固表益氣、行氣散瘀、祛瘀化濕的作用[11]，正好契合高血壓早期腎損害的病機特點。本研究經加味防己黃芪湯聯合西醫治療患者臨床總有效率更高，治療后中醫癥狀評分明顯更低，說明加味防己黃芪湯有助于患者臨床癥狀的改善。

表2 兩組治療前后中醫癥狀評分、動態血壓水平比較（±s）Tab.2 Comparison of TCM syndrome score and ambulatory blood pressure before and after treatment between two groups（±s）

表2 兩組治療前后中醫癥狀評分、動態血壓水平比較（±s）Tab.2 Comparison of TCM syndrome score and ambulatory blood pressure before and after treatment between two groups（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

組別對照組例數5 0觀察組5 0時間節點 中醫癥狀評分（分） 2 4 h S S D（m m H g） 2 4 h D S D（m m H g） 2 4 h S B P（m m H g） 2 4 h D B P（m m H g）治療前 2 1.3 0±3.4 4 1 6.5 5±3.1 4 1 1.2 2±2.1 4 1 5 8.3 6±8.4 5 9 7.4 1±5.5 5治療后 1 5.1 9±2.8 2* 1 3.2 7±2.6 1* 9.1 0±1.8 5* 1 3 9.4 4±5.5 4* 9 0.0 5±4.1 1*治療前 2 1.5 1±3.1 7 1 6.4 2±3.8 0 1 1.1 8±2.3 5 1 5 7.7 1±7.7 3 9 7.2 8±4.9 6治療后 8.7 5±2.3 0*# 1 0.4 8±2.0 5*# 7.7 9±1.4 0*# 1 2 8.2 1±4.4 7*# 8 3.3 5±3.0 5*#

表3 兩組治療前后UmALB、β2-MG、NAG及CysC水平比較（±s）Tab.3 Comparison of UmALB，β2-MG，NAG and CysC levels before and after treatment between two groups（±s）

表3 兩組治療前后UmALB、β2-MG、NAG及CysC水平比較（±s）Tab.3 Comparison of UmALB，β2-MG，NAG and CysC levels before and after treatment between two groups（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

組別對照組例數5 0觀察組5 0時間節點 U m A L B（m g/L） β 2-M G（m g/L） N A G（U/L） C y s C（m g/L）治療前 3 3.1 5±5.5 1 4.5 9±0.7 8 2 3.5 8±4.6 1 2.7 9±0.6 1治療后 2 6.8 8±4.1 2* 3.7 0±0.6 0* 1 2.3 9±3.1 7* 1.6 9±0.5 4*治療前 3 3.0 8±4.7 9 4.5 5±0.8 2 2 3.5 2±4.4 0 2.7 7±0.6 7治療后 2 1.2 7±3.6 5*# 2.9 2±0.5 4*# 8.6 2±2.2 5*# 1.2 0±0.3 1*#

表4 兩組治療前后血清TNF-α、IL-1β、TGF-β1及PAI-1水平比較（±s）Tab.4 Comparison of serum TNF-α、IL-1β、TGF-β1 and PAI-1 levels before and after treatment between two groups（±s）

表4 兩組治療前后血清TNF-α、IL-1β、TGF-β1及PAI-1水平比較（±s）Tab.4 Comparison of serum TNF-α、IL-1β、TGF-β1 and PAI-1 levels before and after treatment between two groups（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

組別對照組例數5 0觀察組5 0時間節點 T N F-α（n g/L） I L-1 β（n g/L） T G F-β 1（μ g/L） P A I-1（μ g/L）治療前 3 1.1 4±4.5 6 1 5.5 8±2.3 0 1 9.1 0±2.2 1 4 2.2 5±6.4 5治療后 2 5.5 6±3.8 0* 1 1.7 9±1.8 5* 1 4.3 5±1.9 5* 3 3.3 4±4.5 1*治療前 3 1.0 8±4.1 3 1 5.4 6±2.1 9 1 9.0 5±2.1 4 4 2.1 9±6.3 0治療后 1 8.8 7±2.6 9*# 8.4 9±1.2 0*# 1 1.6 9±1.3 0*# 2 7.2 0±3.9 6*#

研究表明，血壓的異常波動和晝夜節律是影響腎損害的重要危險因素，有效控制血壓水平來降低腎小球的高灌注，是防治和減輕高血壓早期腎損害的關鍵[12]。現代藥理學研究表明，防己黃芪湯能夠改善微血管循環、調節脂質代謝和血管內皮功能，通過多途徑、多靶點來發揮降低血壓的作用[4]。本研究中觀察組治療后的 24 h SSD、24 h DSD、24 h SBP、24 h DBP水平更低，說明在西醫治療基礎上加用加味防己黃芪湯能夠提高血壓控制效果。

研究表明，腎損害在早期并無尿常規、血尿素氮、血肌酐等指標的異常，早期腎損害會引起腎小球濾過膜損傷，近曲腎小管重吸收發生障礙，腎小管功能受損，引起 UmALB、β2-MG、NAG、CysC 等腎功能指標異常，這些指標多用于早期腎損害程度的判斷[13-14]。炎癥因子、趨化因子、致炎細胞等因子相互作用能夠導致炎癥性損傷，這是導致高血壓早期腎損害的重要機制。TNF-α、IL-1β、TGF-β1 及PAI-1等炎癥因子高表達導致炎癥性損傷，促進高血壓早期腎損害的發生發展。本研究結果顯示，觀察組治療后的UmALB、β2-MG、NAG及CysC均明顯低于對照組（P＜0.05）。觀察組治療后的血清TNF-α、IL-1β、TGF-β1及 PAI-1水平均明顯低于對照組（P＜0.05）。提示加味防己黃芪湯聯合西醫治療高血壓早期腎損害，能夠明顯減輕腎損傷。另外本研究結果顯示，兩組治療期間均無嚴重的不良反應發生。提示加味防己黃芪湯聯合西醫治療高血壓早期腎損害的不良反應輕，安全性較好。

綜上所述，加味防己黃芪湯聯合西醫治療高血壓早期腎損害的臨床療效顯著，能夠明顯控制血壓水平，減輕腎損害，且安全性較好。