基于新技術的糖尿病及其并發癥動物模型研究進展

李媛 劉明明 張堅

中國醫學科學院&北京協和醫學院，微循環研究所，北京 100005

糖尿病是以血糖升高為主要臨床特征的內分泌系統綜合征，其病因和發病機制尚未完全闡明。糖尿病動物模型是研究糖尿病病因機制及防治策略的重要基礎。嚙齒類動物中，大、小鼠因其體型較小、遺傳學背景明確及對實驗條件反應一致，是目前糖尿病研究中應用最廣泛的模型來源動物。本綜述擬對傳統和基于基因編輯和遺傳育種新技術的糖尿病大、小鼠模型建模方法進行比較，并探討其在基礎醫學、臨床醫學和轉化醫學領域中的應用進展。

1 經典糖尿病及并發癥動物模型

經典糖尿病模型常采用鏈脲佐菌素(STZ)、四氧嘧啶等胰島β細胞毒性藥物和特殊飲食誘導。STZ可通過β細胞表面葡萄糖轉運蛋白2進入胞內，引起DNA烷基化，激活多聚ADP-核糖基化，導致胞內NAD+和ATP耗竭，抑制β細胞功能；STZ還可使ATP去磷酸化增強，為黃嘌呤氧化酶提供底物，形成超氧自由基、過量過氧化氫(H2O2)和羥自由基，損傷β細胞。四氧嘧啶同屬β細胞毒劑，通過氧化還原反應與細胞內谷胱甘肽生成超氧陰離子、H2O2和羥自由基，直接損傷β細胞。特殊飲食法多采用高糖高脂飼料誘發模型動物胰島素抵抗。在特殊飲食基礎上聯合β細胞毒性藥物誘導，可使模型動物在胰島素抵抗基礎上出現β細胞損傷。

與糖尿病分型一致，用于糖尿病研究的動物模型主要分為1型糖尿病、2型糖尿病等。單次大劑量或多次小劑量腹腔注射β細胞毒劑可引起β細胞廣泛破壞，激活胰島免疫應答，與1型糖尿病發病機制相似，是目前應用最廣泛的1型糖尿病模型構建方法。……