血清維生素D 與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者冠狀動脈病變嚴重程度及短期預后的相關性研究

范益博 ，幺天保，馬 珺，袁安彩，杜勇平，邵 琴，卜 軍

1.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院心內科，上海200127；2.上海市浦東新區人民醫院，上海201299

維生素D 作為脂溶性維生素中的一員，除了參與人體鈣磷代謝以外，還具有多種生物學功能。研究表明維生素D 對于維持心血管系統的正常生理功能起到了重要的作用[1]，并且低維生素D 水平是心血管疾病的獨立危險因素之一[2-4]。然而目前對于維生素D 與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）之間的相關作用機制仍未完全明確。本研究旨在對冠心病患者血清維生素D 水平與冠狀動脈病變嚴重程度及短期預后的關系進行探究。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續納入2016 年4 月—2017 年4 月上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院心內科經冠狀動脈造影診斷為冠心病的住院患者（年齡≥18 歲）共323 例。納入標準：經冠狀動脈造影檢查，至少1 支主要冠狀動脈狹窄≥50%。其中男性215 例，女性108 例，平均年齡為（65.59±10.38）歲。排除標準：急慢性感染，嚴重腎功能不全，甲狀腺功能異常，甲狀旁腺功能異常，服用維生素D 補充劑、糖皮質激素及鈣劑，惡性腫瘤患者，既往經皮冠狀動脈介入手術史，既往冠狀動脈旁路移植術史。

1.2 研究方法

1.2.1 病史采集及出院隨訪 入院時通過病史詢問、體格檢查獲得患者臨床資料，包括既往病史、年齡、吸煙指數、相關用藥情況及體質量指數（body mass index，BMI）等，通過電話及住院病歷檢索對出院后的患者進行隨訪，明確是否出現主要心血管不良事件（major advanced cardiovascular events，MACE）等相關情況。

1.2.2 血液樣本采集和測定 受檢者隔夜禁食10 h 以上，取空腹靜脈血并采用羅氏公司Modular DDP 全自動生化分析儀測定血清維生素D、糖化血紅蛋白、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、總膽固醇等各項血液指標。

1.2.3 冠狀動脈造影及結果分析 所有患者首選橈動脈，其次為股動脈作為穿刺入路，采用Judikins 法進行冠狀動脈造影，造影結果的判讀由2 位對研究情況單盲的心內科醫師共同完成。狹窄程度按照最嚴重病變處直徑所占距離病變最近的近端正常血管節段直徑的百分比來表示[5]，至少1 支冠狀動脈或主要分支血管狹窄程度≥50%者被定義為冠心病，采用Gensini 評分對冠狀動脈病變的嚴重程度進行評價[6]。

1.3 統計學分析

采用 SPSS 20.0 統計軟件包進行數據分析。所有數據均檢驗其是否呈正態分布，定量資料以x—±s形式表示，定性資料以頻數和百分比表示。對于連續變量采用方差分析法（ANOVA）對2 組或2 組以上的樣本均數進行比較；對于等級資料采用R×C 表χ2檢驗進行各組間率的比較；呈正態分布的連續性數據的相關性分析采用Pearson分析法，而非正態分布的連續性數據的相關性分析采用Spearman 分析法；采用多元線性分析方法分析Gensini 評分的獨立危險因素。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 各三分位組的臨床資料比較

各三分位組的Gensini 評分范圍及例數分別為T1 組（＜19 分，109 例）、T2 組（≥19 分且＜42 分，109 例）、T3 組（≥42 分，105 例），3 組中Gensini 評分最小值為2 分，最大值為158 分。在患者一般特征和既往史方面，各三分位組患者的男性患者比例、BMI、吸煙指數、糖尿病史差異具有統計學意義（均P＜0.05）。而3 組患者的年齡、冠心病家族史、高血壓史、高血脂癥史及服用相關藥物情況差異無統計學意義（表1）。

實驗室指標方面，各三分位組中患者的三酰甘油、總膽固醇及低密度脂蛋白水平差異無統計學意義；3 組之間糖化血紅蛋白、維生素D 及高密度脂蛋白水平差異具有統計學意義（均P＜0.05）。Gensini 評分最低三分位組及中間三分位組患者的平均維生素D 水平顯著高于最高三分位組（P值分別為0.010 和0.000），而最低三分位組與中間三分位組患者的維生素D 水平差異無統計學意義（P=0.645）（表1）。Male/n（%） 59 （54.1） 71 （65.1） 85 （81.0） 0.000 Age/year 64.92±9.65 66.21±11.10 65.66±10.41 0.654 BMI/ （kg·m-2） 24.05±3.07 25.12±3.22 24.75±3.11 0.039 Smoking index 74.13±158.26 186.67±242.68 400.53±397.01 0.000 Family history of CHD/n（%） 3 （2.8） 0 （0） 3 （2.9） 0.210 Hypertension/n（%） 64 （58.7） 72 （66.1） 76 （72.4） 0.109 Diabetes/n（%） 17 （15.6） 28 （25.7） 38 （36.2） 0.003 Hyperlipidaemia/n（%） 7 （6.4） 11 （10.1） 13 （12.4） 0.327 Medication history of ACEI or ARB/n（%） 23 （21.1） 20 （18.3） 26 （24.8） 0.518 Medication history of B-blocker/n（%） 6 （5.5） 5 （4.6） 8 （7.6） 0.628 Medication history of statin/n（%） 12 （11.0） 8 （7.3） 8 （7.6） 0.565 Medication history of aspirin/n（%） 15 （13.8） 8 （7.3） 7 （6.7） 0.140

表1 各三分位組患者的臨床資料比較Tab 1 Comparison of the clinical data of the tertile groups

Continued Tab

2.2 Gensini 評分與血清維生素D 水平等連續性臨床資料的相關性分析結果

對所有患者的連續性資料進行正態性檢驗，其中患者的年齡及BMI 呈正態性分布，而其他連續變量呈非正態分布。對呈2 種分布狀態的數據分別采用Pearson 和Spearman 分析法與Gensini 評分進行線性相關分析后發現，Gensini 評分與維生素D 和高密度脂蛋白水平具有負線性相關性；與吸煙指數、三酰甘油和糖化血紅蛋白水平具有正線性相關性（均P＜0.05）（表2）。

表2 Gensini 評分與相關連續性臨床資料相關性分析Tab 2 Analysis of the correlation between Gensini score and related continuous data

2.3 多元回歸分析結果

對323 例患者的年齡、BMI、吸煙年支數、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、糖化血紅蛋白及維生素D 水平等連續變量進行多元線性分析后發現，Gensini 評分與維生素D、高密度脂蛋白水平（β值分別為-0.795 和-13.579，P值分別為0.000 和0.001）具有獨立負相關性，而與年齡、吸煙指數和糖化血紅蛋白水平具有獨立正相關性（β值分別為0.259、0.034 和3.173，P值分別為0.049、0.000 和0.004）（表3）。

表3 Gensini 評分的多元線性分析Tab 3 Multiple linear regression analysis of Gensini score

2.4 隨訪結果分析

根據維生素D 水平將患者分為維生素D 缺乏組（＜20 ng/mL）和維生素D 正常水平組（≥20 ng/mL）。經過平均（18.14±3.04）個月的隨訪后發現，維生素D 缺乏組（n=254）中5 例患者出現MACE，而正常水平組（n=69）中有2 例患者出現MACE。經統計學分析，2 組MACE 發生率比較，差異無統計學意義（2.05%vs3.17%，P=0.202）。

3 討論

冠心病作為發病率最高的心血管病之一，嚴重威脅著人類的健康；而冠心病的發病是多因素共同作用的結果，高血壓、糖尿病、血脂代謝異常、吸煙等因素均與冠心病的發生和發展具有密切關聯[6-7]。本次研究中，我們將吸煙指數、高血壓、糖尿病和高血脂癥以及糖化血紅蛋白、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白等相關指標均納入分析。

近年來研究表明維生素D 與上述危險因子具有廣泛聯系。維生素D 能夠通過下調腎素的表達水平對腎素-血管緊張素-醛固酮系統產生抑制作用[8]。動物實驗證明，維生素D 受體敲除可顯著增加心臟和腎臟的腎素表達，造成血管緊張素II 水平升高，引起高血壓[9]。臨床對照試驗表明當患者血清維生素D 水平低于32 ng/mL 時，補充維生素D 具有顯著的降血壓效應[10]。

此外，維生素D 還具有抗糖尿病作用，維生素D 水平降低可增加糖尿病的罹患風險[11]。并且維生素D 受體激活能夠增加人體組織對胰島素的敏感性并促進胰島素分泌，防止細胞因子介導的β 細胞凋亡和功能障礙，同時其能夠激活編碼胰島素基因的啟動子促使其轉錄激活[12]。在一項大型研究中發現血清維生素D 濃度大于28 ng/mL 的患者，其發生2 型糖尿病的風險下降40%[13]。

在脂代謝方面，維生素D 能夠通過促進肝細胞對鈣的吸收，抑制肝臟中三酰甘油的合成，從而降低血漿三酰甘油的水平[14-17]。外源性補充維生素D 可防止高脂肪飲食所導致的體質量增加，并能夠通過改善血脂代謝而減輕肝臟的脂肪病變[18]。一項多中心研究[19]發現，維生素D 水平正常者相比于維生素D 缺乏者，其總膽固醇與高密度脂蛋白的比值更低，維生素D 濃度與高密度脂蛋白水平呈獨立正相關。機制研究[20]證明，維生素D 干預能夠降低細胞內脂肪的累積，并在沒有細胞毒性作用的情況下增加基礎狀態下的脂肪分解。

由此可見，維生素D 與冠心病相關危險因素具有密不可分的關系，相關研究[21-22]也證實維生素D 水平與冠心病（包括急性冠狀動脈綜合征和急性心肌梗死）的罹患風險具有顯著負相關性。而本研究的結果表明，冠心病患者的維生素D 水平與冠狀動脈病變嚴重程度具有獨立負相關性。

在經過平均18 個月的隨訪后，本研究中維生素D 正常組和缺乏組的患者MACE 發生率無顯著差異。Kne?evi? Prave?ek 等[23]在對急性冠狀動脈綜合征患者進行了3 年的隨訪后發現，MACE 組患者與非MACE 組患者維生素D 水平的差異無統計學意義（32.64 nmol/Lvs37.01 nmol/L）。有學者認為低維生素D 水平是心血管功能紊亂的結果，而非引起心血管疾病的原因[24]。流行病學調查[25]發現，人類生活的地域、氣候與心血管疾病的死亡率具有相關性，而這些因素對維生素D 水平同樣具有顯著影響。此外，多項臨床研究及相關meta 分析[26-28]認為補充維生素D 對于改善心血管疾病患者的預后無顯著影響。綜上所述，維生素D 雖與心血管疾病的發生、發展具有相關性，但較高的維生素D 水平對于心血管疾病的預后是否起到積極作用仍不明確，有待進一步的研究。

參·考·文·獻

[1] Yao TB, Ying XY, Zhao YC, et al. Vitamin D receptor activation protects against myocardial reperfusion injury through inhibition of apoptosis and modulation of autophagy[J]. Antioxid Redox Signal, 2015, 22(8): 633-650.

[2] Roy A, Lakshmy R, Tarik M, et al. Independent association of severe vitamin D deficiency as a risk of acute myocardial infarction in Indians[J]. Indian Heart J, 2015, 67(1): 27-32.

[3] Br?ndum-Jacobsen P, Benn M, Jensen GB, et al. 25-hydroxyvitamin D levels and risk of ischemic heart disease, myocardial infarction, and early death[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2012, 32(11): 2794-2802.

[4] Ng LL, Sandhu JK, Squire IB, et al. Vitamin D and prognosis in acute myocardial infarction[J]. Int J Cardiol, 2013, 168(3): 2341-2346.

[5] Neeland IJ, Patel RS, Eshtehardi P, et al. Coronary angiographic scoring systems: an evaluation of their equivalence and validity[J]. Am Heart J, 2012, 164(4): 547-552.e1.

[6] Gensini GG. A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease[J]. Am J Cardiol, 1983, 51(3): 606.

[7] Foody J, Huo Y, Ji LN, et al. Unique and varied contributions of traditional CVD risk factors: a systematic literature review of CAD risk factors in China[J]. Clin Med Insights Cardiol, 2013, 7: 59-86.

[8] 王亞君, 馬燚, 崔川, 等. 不同年齡冠心病患者臨床特點及冠狀動脈病變危險因素分析[J]. 華北理工大學學報（醫學版）, 2018, 20(3): 200-204, 209.

[9] Mozos I, Marginean O. Links between vitamin D deficiency and cardiovascular diseases[J]. Biomed Res Int, 2015, 2015: 1-12.

[10] Dong J, Lau CW, Wong SL, et al. Cardiovascular benefits of vitamin D[J]. Acta Physiol Sin, 2014, 66(1): 30.

[11] Larsen T, Mose FH, Bech JN, et al. Effect of cholecalciferol supplementation during winter months in patients with hypertension: a randomized, placebocontrolled trial[J]. Am J Hypertens, 2012, 25(11): 1215-1222.

[12] Scragg R, Sowers M, Bell C, et al. Serum 25-hydroxyvitamin d, diabetes, and ethnicity in the third national health and nutrition examination survey[J]. Diabetes Care, 2004, 27(12): 2813-2818.

[13] Mattila C, Knekt P, Mannisto S, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D concentration and subsequent risk of type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2007, 30(10): 2569-2570.

[14] Jorde R, Grimnes G. Vitamin D and metabolic health with special reference to the effect of vitamin D on serum lipids[J]. Prog Lipid Res, 2011, 50(4): 303-312.

[15] Jaimungal S, Wehmeier K, Mooradian AD, et al. The emerging evidence for vitamin D-mediated regulation of apolipoprotein A-I synthesis[J]. Nutr Res, 2011, 31(11): 805-812.

[16] Wehmeier K, Beers A, Haas MJ, et al. Inhibition of apolipoprotein AI gene expression by 1, 25-dihydroxyvitamin D3[J]. Biochim et Biophys Acta, 2005, 1737(1): 16-26.

[17] Zittermann A, Frisch S, Berthold HK, et al. Vitamin D supplementation enhances the beneficial effects of weight loss on cardiovascular disease risk markers[J]. Am J Clin Nutr, 2009, 89(5): 1321-1327.

[18] Yin Y, Yu ZW, Xia M, et al. Vitamin D attenuates high fat diet-induced hepatic steatosis in rats by modulating lipid metabolism[J]. Eur J Clin Investig, 2012, 42(11): 1189-1196.

[19] Souza WN, Aparicio-Ugarriza R, Bibiloni MM, et al. Better body composition and lipid profile can be associated with vitamin D status in Spanish elderly? The PHYSMED study[J]. J Nutr Heal Aging, 2017, 21(10): 1329-1336.

[20] Chang E, Kim Y. Vitamin D decreases adipocyte lipid storage and increases NAD-SIRT1 pathway in 3T3-L1 adipocytes[J]. Nutrition, 2016, 32(6): 702-708.

[21] Roy A, Lakshmy R, Tarik M, et al. Independent association of severe vitamin D deficiency as a risk of acute myocardial infarction in Indians[J]. Indian Heart J, 2015, 67(1): 27-32.

[22] Br?ndum-Jacobsen P, Benn M, Jensen GB, et al. 25-hydroxyvitamin D levels and risk of ischemic heart disease, myocardial infarction, and early death[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2012, 32(11): 2794-2802.

[23] Kne?evi? Prave?ek M, Vukovi?-Arar ?, Mi?ki? B, et al. Vitamin D deficiency in acute coronary syndrome - clinically relevant or incidental finding?[J]. Central Eur J Public Heal, 2017, 25(3): 185-190.

[24] Al Mheid I, Patel RS, Tangpricha V, et al. Vitamin D and cardiovascular disease: is the evidence solid?[J]. Eur Heart J, 2013, 34(48): 3691-3698.

[25] Zittermann A, Schleithoff SS, Koerfer R. Putting cardiovascular disease and vitamin D insufficiency into perspective[J]. Br J Nutr, 2005, 94(4): 483-492.

[26] Pilz S, Verheyen N, Grubler MR, et al. Vitamin D and cardiovascular disease prevention[J]. Nat Rev Cardiol, 2016, 13(7): 404-417.

[27] Skaaby T, Thuesen BH, Linneberg A. Vitamin D, cardiovascular disease and risk factors[M]//Advances in Experimental Medicine and Biology. Cham: Springer International Publishing, 2017: 221-230.

[28] Zhang Y, Fang F, Tang JJ, et al. Association between vitamin D supplementation and mortality: systematic review and meta-analysis[J]. BMJ Clin Res Ed, 2019, 366: l4673.